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Lenalidomide 加 Pembrolizumab 治疗非小细胞肺癌实体瘤扩散的 I/II 期研究

2021年12月1日 更新者:Fox Chase Cancer Center

来那度胺加派姆单抗治疗复发和/或难治性实体瘤患者的 I 期研究,并在非小细胞肺癌中进行 II 期扩展

对于试验的 I 期部分,将采用经典的 3 + 3 剂量递增设计,使用固定剂量的 pembrolizumab 和递增剂量的来那度胺。 患者群体都将具有经组织学证实的晚期实体瘤恶性肿瘤。 该方案 I 期组成部分的主要终点将确定来那度胺与 pembrolizumab 联合使用的最大耐受剂量 (MTD)。

该试验的 II 期部分将采用两阶段设计,最初招募 13 名患者,如果不符合早期停止标准,随后再招募 13 名患者。 目标人群将包括经组织学确诊为非小细胞肺癌的患者,无论组织学亚型如何;谁已经完成了一系列标准治疗。 该方案 II 期组成部分的主要终点将确定通过无进展生存期 (PFS) 衡量的疗效

研究概览

详细说明

I 期研究将计划在初始队列中招募 3 名患者,在 21 天周期的第 1-14 天接受剂量水平 1 的来那度胺 (10 mg PO),并在第 1 天接受 pembrolizumab (200 mg IV) . 治疗开始后将评估患者的毒性。 如果一个周期后最初的 3 名患者没有 DLT,则下一个给药组将开始,另外 3 名患者。 同样,如果第二组患者在没有 DLT 的情况下接受剂量水平 2 的来那度胺(15 mg)一个周期,那么第三组也是最后一组将开放。 当测试来那度胺剂量水平 3(20 毫克)的第三个队列完成一个周期时,试验的 I 期部分将完成。 标准 I 期 3 + 3 设计规则将使用如下:如果 3 名患者中有 1 名在特定剂量水平下经历 DLT,则将在同一水平上再招募 3 名患者。 如果 6 名患者中有 2 名在特定剂量水平下经历 DLT,则在下一个较低水平添加另外 3 名患者。 继续减少剂量,直到 6 名患者中最多有 1 名经历 DLT。 6 名患者中最多 1 名 DLT 的最高级别将被宣布为 MTD。 如果没有剂量水平达到该标准,则试验将因毒性过大而终止。

II 期 参与试验需要预处理(存档)和新鲜肿瘤样本。 将确定两个样本中的 PD-L1 表达水平,以评估化疗对该生物标志物的表达水平和模式的作用。 在第 1 周期第 1 天治疗前和治疗后第 2、4、24 小时收集基线血样用于免疫相关性。 还将在第 2 周期第 1 天治疗之前和进展时收集样本。 将在第 1 周期开始前 30 天内获得胸部和腹部的基线 CT 扫描。 也将在第 1 周期开始前 30 天内获得大脑的造影剂 CT 扫描或造影剂 MRI。 进展时间将在每 2 个治疗周期后用三天窗口(+ 或 -)进行疾病成像测量。 患者将继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性或治疗两年。 在长期随访期间每 3 个月评估一次总生存期

研究类型

介入性

注册 (实际的)

3

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19111
        • Fox Chase Cancer Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准:

  1. 对于 I 期成分,患者必须具有经组织学或细胞学证实的转移性实体瘤恶性肿瘤。 II 期部分将要求患者具有组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌,无论组织学如何。
  2. 患者必须患有可测量的疾病,定义为根据 RECIST 标准 v.1.1 至少在一个维度上可以准确测量的至少一个病变。
  3. 要参与 II 期部分,患者必须至少完成一条既往治疗路线。 对于参与 I 期部分,患者必须已经完成了一个或两个先前的治疗线。
  4. 根据主治医师的判断,只要患者从先前治疗的毒性中恢复过来,就可以开始根据该方案进行治疗。 携带 EGFR、ALK 或 ROS-1 改变的 NSCLC 患者必须已经通过至少一种先前的适当分子靶向药物治疗取得进展。
  5. 年龄 > 18 岁。
  6. ECOG 体能状态 0 或 1。
  7. 患者必须具有正常的器官和骨髓功能
  8. 能够理解并愿意签署书面知情同意书和 HIPAA 同意文件。
  9. 允许姑息性放疗用于治疗疼痛性骨转移、控制咯血或治疗在方案治疗期间出现症状的小的无症状脑转移。 根据主治医师的判断,方案治疗将延迟至放疗后恢复。
  10. 在研究的 II 期部分的研究进入时必须提供在最后一次治疗进展后获得的核心肿瘤活检。 还将收集任何可用的档案组织(用于第一阶段和第二阶段)。
  11. 有生育能力的女性受试者必须在注册前 10-14 天以及在首次给予来那度胺之前 24 小时内再次检测出阴性血清妊娠。
  12. 有生育能力的女性受试者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法直至最后一次研究药物给药后 120 天。
  13. 有生育能力的男性受试者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
  14. 10 名诊断为 NSCLC 且根据研究者评估有疾病进展且正在接受抗 PD-1 或​​ PD-L1 治疗的患者将被允许参加本研究的 II 期部分,但必须根据本方案转为治疗。

排除标准:

  1. 入组前14天内接受过化疗或放疗的患者。 患者目前可能未接受任何其他研究药物或免疫调节剂(例如 伊匹单抗)。 先前接受过 PD-1 或​​ PD-L1 定向疗法治疗的患者不符合 I 期部分的资格。
  2. 根据主治医师的判断,由于较早服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者。
  3. 在过去 2 年中需要全身治疗(即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)的活动性自身免疫性疾病患者。 替代疗法(例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等)不被视为全身治疗的一种形式。
  4. 未经治疗的症状性脑转移患者。 如果在试验入组后 30 天内获得的脑部影像显示病情稳定,则接受治疗的脑转移患者将被允许入组。 允许小的无症状脑转移患者入组。 类固醇剂量高于 10 mg 泼尼松(或其等效物)的患者被排除在外。
  5. 患有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的患者。
  6. 在第 1 周期第 1 天之前的 30 天内接种过活疫苗的患者。
  7. 不受控制的并发疾病,包括但不限于持续或活动性感染(包括 HIV、乙型肝炎、丙型肝炎)、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、肝硬化或会限制依从性的精神疾病/社交情况学习要求。
  8. 已知对沙利度胺或来那度胺或泊马度胺过敏的患者。
  9. ≥3级周围神经病变患者。 患有疼痛性 2 级神经病变的患者也被排除在外。
  10. 怀孕或哺乳。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:不适用
  • 介入模型:单组作业
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:派姆单抗、来那度胺

I 期治疗将以 21 天为周期进行,在第 1 天(IV)给予一剂 pembrolizumab,在第 1-14 天(口服)给予一剂来那度胺。 pembrolizumab 的剂量将固定为 200 mg。 来那度胺的剂量将取决于患者队列。 第 1 组将接受 10 毫克,第 II 组将接受 15 毫克,第 3 组将接受 20 毫克来那度胺。

II 期治疗将以 21 天为周期进行,在第 1 天(IV)给予一剂 pembrolizumab,在第 1-14 天(口服)给予一剂来那度胺。 pembrolizumab 的剂量将固定为 200 mg。 由 I 期研究确定的来那度胺的最大耐受剂量 (MTD) 将在 II 期研究中给出。

来那度胺是一种沙利度胺类似物,具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤作用。 它以口服药丸的形式给药。 它已完成 III 期研究评估,并具有 FDA 适应症,可用于某些多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和套细胞淋巴瘤患者。
其他名称:
  • 来那度胺
Pembrolizumab 是一种人源化 IgG4 单克隆抗体,靶向 PD-1 受体,从而分别抑制 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用。 它以静脉输液的形式给药。 该药物在实体瘤患者中进行了几项研究,目前已获得 FDA 用于黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的适应症。
其他名称:
  • 可瑞达

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
在患有复发和/或难治性实体瘤的受试者中确定来那度胺联合固定剂量的派姆单抗的最大耐受剂量 (MTD)。
大体时间:第 1 周期第 22 天
来那度胺的最大耐受剂量
第 1 周期第 22 天
通过非小细胞肺癌患者的无进展生存期 (PFS) 来确定疗效
大体时间:长达 3 年
无进展生存期
长达 3 年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
通过客观反应率 (ORR) 评估组合的抗肿瘤活性
大体时间:最多2年
反应率
最多2年
通过免疫组织化学评估 PD-L1 表达
大体时间:最多2年
PD-1 表达将用于与治疗反应相关联
最多2年
流式细胞仪检测血液免疫细胞的比例
大体时间:最多2年
CD45、CD3、CD4、CD8(T 细胞)、CD19(B 细胞)、CD14、CD16(单核细胞)、CD56(NK 细胞)、CD11c、HLA-DR、CD303、CD66b(骨髓 - DC 和粒细胞)的量。
最多2年
使用 Luminex 评估细胞因子谱
大体时间:长达2年
Th1/Tc1 反应(IFN-g、TNF、IL-2)、Th2/Tc1 反应(IL-4、IL-5、IL-10)、促炎先天反应(IFN-α、IL-1β、IL- 6、IL-17)、稳态淋巴细胞扩增(IL-7、IL-15)和免疫细胞的趋化性(IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES)将被测量
长达2年
通过流式细胞术的 NK 脱粒测定确定特定的 NK 细胞反应
大体时间:长达2年
与 EBV 转化的 B 细胞系 721.221 共培养 2 小时后的 CD107A 表达,不使用和使用利妥昔单抗(ADCC 条件)。
长达2年
通过流式细胞术评估免疫细胞的激活标记
大体时间:最多2年
激活标志物包括 CD69、CD25、HLA-DR、IL-15Ra、穿孔素、Ki67、NKp44、CD57
最多2年
使用 PanCancer Immune Profiling Panel by Nanostring Technology 确定肿瘤的免疫成分
大体时间:最多2年
参与免疫反应的基因表达
最多2年
对于之前接受过抗 PD1 抗体治疗的患者,我们将确定由于综合反应率评估的联合治疗而克服的耐药性。
大体时间:长达2年
克服先前抗 pD-1 疗法耐药性的患者人数
长达2年
通过流式细胞术确定 T 细胞的分化状态来确定特定的 T 细胞反应
大体时间:最多2年
CD4 和 CD8 T 细胞(幼稚/效应记忆/中央记忆/调节/δ-γ TCR)的分化状态,定义如下:CD62L、CD45RA、CD127、CD25。
最多2年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年3月29日

初级完成 (实际的)

2017年10月3日

研究完成 (实际的)

2018年3月20日

研究注册日期

首次提交

2016年11月9日

首先提交符合 QC 标准的

2016年11月10日

首次发布 (估计)

2016年11月15日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年12月30日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年12月1日

最后验证

2021年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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