静脉内和鞘内纳武单抗治疗软脑膜病患者

纳入标准：

• 患者必须有 LMD 的放射学和/或 CSF 细胞学证据。 对于黑色素瘤患者：必须根据转移组织和/或癌细胞的组织学分析，确诊为原发性中枢神经系统 (CNS) 黑色素瘤、黑色素细胞瘤或转移性黑色素瘤（起源于皮肤、肢端色斑、葡萄膜和粘膜） , 允许存档组织。 对于肺癌患者：非小细胞，基于转移组织和/或癌细胞的组织学分析，允许存档组织
• 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 必须为 =< 2
• 患者可能会接受类固醇以控制与 CNS 受累相关的症状，但剂量必须为每 24 小时 =< 4 mg 的地塞米松（或等效药物）。 本方案允许肾上腺功能不全的生理替代剂量
• 接受过大脑和/或脊柱放射治疗（包括全脑放射、立体定向放射外科或立体定向身体放射治疗 (SBRT)）的患者符合条件，但必须在治疗开始前至少 7 天完成放射治疗

• 已接受批准的靶向治疗（BRAF 抑制剂和/或 MEK 抑制剂）的患者将被允许继续同时接受批准的靶向治疗。 不允许与另一种药物同时进行鞘内注射治疗。 对于已接受其他全身治疗的患者，最短清除期如下：

  • 接受过 IT 治疗的患者必须在治疗开始前 >= 7 天接受过最后一次治疗
  • 接受全身化疗的患者必须在治疗开始前 >= 14 天接受最后一次治疗
  • 接受过批准的全身生物治疗的患者（例如 抗 PD-1、抗 CTLA4、IL2、干扰素）必须在治疗开始前 >= 2 周接受最后一次治疗
  • 接受任何其他研究药物的患者必须在治疗开始前 >= 14 天接受最后一次治疗

• 对于肺癌患者：

  • 对于化疗：患者不需要洗脱期，可以在 IT/IV nivolumab 治疗期间继续化疗
  • 接受过批准的全身生物治疗的患者（例如 抗 PD-1、抗 CTLA4、IL2、干扰素）必须在治疗开始前 >= 2 周接受最后一次治疗
  • 接受任何其他研究药物的患者必须在治疗开始前 >= 14 天接受最后一次治疗
  • 不允许与另一种药物同时进行鞘内治疗
  • 正在接受酪氨酸激酶抑制剂或其他靶向治疗药物治疗的患者不需要清洗期，并且可以在 IT/IV nivolumab 治疗期间继续使用酪氨酸激酶抑制剂或其他靶向治疗药物
• 年龄 >= 18 岁
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 X 10^9/L
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 血小板 >= 75 X 10^9/L
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 X 正常上限 (ULN)
• 总胆红素：=< 1.5 X ULN（分离胆红素 > 1.5 X ULN 是可接受的，如果胆红素被分馏并且直接胆红素 < 35%）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 X ULN
• 白蛋白 >= 2.5 克/分升
• 肌酐或 =< 2 x ULN；计算的肌酐清除率 OR >= 50 mL/min； 24 小时尿肌酐清除率 >= 50 mL/min
• 没有 Ommaya 水库的禁忌症

• 在以下情况下，女性有资格参加：

  • 非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 MlU/mL 和雌二醇 < 40 pg/mL (<140 pmol/L) 是确定性的]
  • 有生育能力的女性 (WOCBP) 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）且未绝经的女性。 绝经定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月。 此外，55 岁以下的女性必须有血清促卵泡激素 (FSH) 水平 > 40mIU/mL 才能确认更年期

  • 接受激素替代疗法 (HRT) 治疗的女性可能会人为抑制 FSH 水平，并且可能需要清除期才能获得生理 FSH 水平。 清除期的持续时间是所用 HRT 类型的函数。 以下清除期的持续时间是建议的指南，研究人员应根据自己的判断来检查血清 FSH 水平。 如果在清除期间的任何时间血清 FSH 水平 >40 mIU/ml，则该女性可被视为绝经后：

    • 阴道激素产品（环、霜、凝胶）至少 1 周
    • 透皮产品最少 4 周
    • 口服产品至少 8 周
    • 其他注射用产品可能需要长达 6 个月的清除期
  • A 有生育能力的妇女同意使用避孕方法。 对于致畸研究药物和/或当没有足够的信息来评估致畸性（尚未进行临床前研究）时，需要高效的避孕方法（每年失败率低于 1%）。 个体避孕方法和持续时间应与研究者协商确定。 育龄妇女（WOCBP）当研究药物的半衰期大于 24 小时时，必须遵循避孕说明，避孕应持续 30 天加上研究药物经历 5 个半衰期所需的时间- 生活。 nivolumab 的半衰期长达 25 天。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后的 23 周（30 天加上 nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）内怀孕。 WOCBP 必须在研究产品开始前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）
  • 女性不得哺乳
• 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法。研究者应审查避孕方法和必须遵循的避孕时间。 当研究药物的半衰期大于 24 小时时，与 WOCBP 性活跃的男性必须按照避孕说明进行避孕，避孕应持续 90 天加上研究药物经历五个半衰期所需的时间- 生活。 nivolumab 的半衰期长达 25 天。 因此，性活跃的 WOCBP 男性必须在最后一剂研究药物后继续避孕 31 周（90 天加上 nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）
• 没有生育能力的女性（即绝经后或手术绝育和无精子症男性不需要避孕

排除标准：

• 患者在过去 2 年内不得患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式

• 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 4 mg 每日地塞米松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 托珠单抗和维多珠单抗是允许的，在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量也是允许的

  • 需要使用皮质类固醇药物治疗造影剂过敏的受试者不受此限制，可以继续入组
• 先前接受过 α-PD-1 和/或抗 CTLA-4 治疗的患者将符合条件，除非他们正在发生此类治疗的 > 2 级不良事件 (AE) 副作用。 协议允许对肾上腺和甲状腺功能不全进行持续的生理替代剂量
• 目前正在接受癌症治疗（化学疗法、放射疗法、免疫疗法或生物疗法）或研究性抗癌药物（允许与批准的靶向疗法同时治疗。）
• 怀孕或哺乳期女性
• 患有重大医学、神经或精神疾病且被判断为无法完全遵守研究治疗或评估的受试者不应入组
• 有肺炎病史的患者
• 活动性感染的证据 =< 开始研究药物治疗前 7 天（不适用于被认为与进入研究所需的潜在肿瘤类型相关的病毒感染）
• 在服用研究药物前 12 周内使用含有活病毒的非肿瘤疫苗预防传染病
• 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何阳性检测表明急性或慢性感染
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 检测呈阳性的历史，即使抗逆转录病毒疗法 (ART) 具有完全免疫能力 - 由于 HIV 对联合纳武单抗的免疫反应的未知影响或独特的毒性谱这些药物对 HIV 患者
• 研究药物成分的过敏史
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 非自愿监禁的囚犯或受试者
• 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留的对象