Intravénás és intratekális nivolumab a leptomeningeális betegségben szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek radiográfiai és/vagy CSF-citológiai bizonyítékokkal kell rendelkezniük az LMD-re. Melanomában szenvedő betegek esetén: A metasztatikus szövetek és/vagy rákos sejtek szövettani elemzése alapján megerősített diagnózissal kell rendelkeznie: elsődleges központi idegrendszeri (CNS) melanoma, melanocitóma vagy áttétes melanoma (bőr, acral-lentiginous, uvealis és nyálkahártya eredetű) , archív szövet megengedett. Tüdőrákban szenvedő betegek esetében: nem kissejtes, áttétes szövetek és/vagy rákos sejtek szövettani elemzése alapján, archív szövet megengedett
• A betegek Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátuszának (PS) =< 2-nek kell lennie.
• A betegek kaphatnak szteroidokat a központi idegrendszer érintettségével kapcsolatos tünetek kezelésére, de az adagnak 24 óránkénti dexametazononként (vagy azzal egyenértékűnek) 4 mg-nál kisebbnek kell lennie. Ebben a protokollban megengedettek a mellékvese-elégtelenség fiziológiás helyettesítő dózisai
• Azok a betegek, akik agy- és/vagy gerincbesugárzásban részesültek, beleértve az egész agy besugárzását, sztereotaxiás sugársebészetet vagy sztereotaxiás testsugárterápiát (SBRT), jogosultak, de legalább 7 nappal a kezelés megkezdése előtt sugárkezelésen kell részt venniük.

• Azok a betegek, akiket jóváhagyott célzott terápiával (BRAF-gátló és/vagy MEK-gátló) kezeltek, továbbra is részesülhetnek egyidejűleg jóváhagyott célzott terápiában. Más egyidejű intratekális terápia más szerrel nem megengedett. Azon betegek esetében, akik más szisztémás kezelésben részesültek, a minimális kimosási időszak a következő:

  • Azok a betegek, akik korábban informatikai kezelésben részesültek, az utolsó kezelést legalább 7 nappal a kezelés megkezdése előtt megkapták
  • Azok a betegek, akik szisztémás kemoterápiában részesültek, az utolsó kezelést legalább 14 nappal a kezelés megkezdése előtt megkapták.
  • Azok a betegek, akik jóváhagyott szisztémás biológiai terápiában részesültek (pl. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) legalább 2 héttel a kezelés megkezdése előtt megkapták az utolsó kezelést
  • Azoknak a betegeknek, akik bármilyen más vizsgálati szert kaptak, az utolsó kezelést legalább 14 nappal a kezelés megkezdése előtt meg kell kapniuk

• Tüdőrákban szenvedő betegek számára:

  • Kemoterápia esetén: a betegeknek nincs szükségük kiürülési időszakra, és folytathatják a kemoterápiát az IT/IV nivolumab-kezelés alatt
  • Azok a betegek, akik jóváhagyott szisztémás biológiai terápiában részesültek (pl. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) legalább 2 héttel a kezelés megkezdése előtt megkapták az utolsó kezelést
  • Azoknak a betegeknek, akik bármilyen más vizsgálati szert kaptak, az utolsó kezelést legalább 14 nappal a kezelés megkezdése előtt meg kell kapniuk
  • Más egyidejű intratekális terápia más szerrel nem megengedett
  • Azok a betegek, akik tirozin-kináz-gátlókkal vagy más célzott terápiás szerekkel kapnak kezelést, nem igényelnek kiürülési időszakot, és folytathatják a tirozin-kináz-gátlókkal vagy más célzott terápiás szerekkel az IT/IV nivolumab-kezelés alatt.
• Életkor >= 18 év
• Képes írásos beleegyezés megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Vérlemezkék >= 75 x 10^9/L
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• Összes bilirubin: =< 1,5 X ULN (izolált bilirubin > 1,5 X ULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin < 35%)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 X ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• kreatinin VAGY =< 2 x ULN; számított kreatinin-clearance VAGY >= 50 ml/perc; 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 50 ml/perc
• Ellenjavallat hiánya az Ommaya tározó esetében

• A nők akkor vehetnek részt, ha:

  • Nem fogamzóképes potenciál a menopauza előtti nők, akiknél dokumentált petevezeték-lekötés vagy méheltávolítás történt; vagy posztmenopauzális 12 hónapos spontán amenorrhoeaként definiálva [kérdéses esetekben az egyidejű follikulus stimuláló hormon (FSH) > 40 MlU/mL és ösztradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) vérminta megerősítő jellegű]
  • Fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, akinél menarche jelentkezett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (histerectomián vagy kétoldali petefészek-eltávolításon), és nincs posztmenopauzában. A menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül az 55 év alatti nőknél a szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje > 40 mIU/ml kell legyen a menopauza megerősítéséhez

  • A hormonpótló terápiával (HRT) kezelt nőknél valószínűleg mesterségesen elnyomják az FSH-szintet, és kimosódási időszakra lehet szükség a fiziológiás FSH-szint eléréséhez. A kiürülési időszak időtartama az alkalmazott HRT típusától függ. Az alábbi kiürülési időszak időtartama javasolt iránymutatás, és a vizsgálóknak saját belátásuk alapján kell ellenőrizniük a szérum FSH-szintjét. Ha a szérum FSH szintje >40 mIU/ml a kimosódási időszak alatt bármikor, a nő posztmenopauzásnak tekinthető:

    • Hüvelyi hormonkészítmények (gyűrűk, krémek, gélek) esetén minimum 1 hét
    • Transzdermális termékek esetében minimum 4 hét
    • szájon át szedhető termékek esetében minimum 8 hét
    • Más parenterális készítmények esetében akár 6 hónapig is szükség lehet a kiürülési időszakra
  • A Fogamzóképes nők beleegyeznek a fogamzásgátlási módszer(ek) használatába. Egy teratogén vizsgálati gyógyszer esetében és/vagy ha nem áll rendelkezésre elegendő információ a teratogén hatás értékeléséhez (preklinikai vizsgálatokat nem végeztek), rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer(ek)re van szükség (évi 1%-nál kevesebb sikertelenség). A fogamzásgátlás egyéni módszereit és időtartamát a vizsgálóval egyeztetve kell meghatározni. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) be kell tartaniuk a fogamzásgátlásra vonatkozó utasításokat, ha a vizsgált gyógyszer felezési ideje meghaladja a 24 órát, a fogamzásgátlást 30 napig kell folytatni, plusz a vizsgált gyógyszer öt felezési idejéhez szükséges időtartamig. - él. A nivolumab felezési ideje legfeljebb 25 nap. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére 23 hétig (30 nap plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimum érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű HCG egység) a vizsgálati készítmény megkezdése előtt 24 órán belül.
  • A nők nem szoptathatnak
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A vizsgálónak át kell tekintenie a fogamzásgátlási módszereket és azt az időtartamot, ameddig a fogamzásgátlást be kell tartani. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak követniük kell a fogamzásgátlásra vonatkozó utasításokat, ha a vizsgált gyógyszer felezési ideje meghaladja a 24 órát, a fogamzásgátlást 90 napig kell folytatni, plusz a vizsgált gyógyszer öt felezési idejéhez szükséges időtartamig. - él. A nivolumab felezési ideje legfeljebb 25 nap. Ezért a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak folytatniuk kell a fogamzásgátlást 31 hétig (90 napig plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
• Nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg steril és azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást

Kizárási kritériumok:

• A betegeknek nem állhatnak fenn olyan aktív autoimmun betegségei, amelyek az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényeltek (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának

• Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (>4 mg dexametazon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszer. A tocilizumab és a vedolizumab megengedett, csakúgy, mint az inhalációs vagy helyi szteroidok és a mellékvese-pótló adagok aktív autoimmun betegség hiányában

  • Azok az alanyok, akik kontrasztallergia miatt kortikoszteroid premedikációt igényelnek, nem tartoznak e korlátozás hatálya alá, és folytathatják a felvételt.
• Azok a betegek, akik korábban alfa-PD-1-et és/vagy anti-CTLA-4-et kaptak, jogosultak, kivéve, ha az ilyen terápia folyamatos > 2. fokozatú mellékhatásai (AE) jelentkeznek. Folyamatos fiziológiás helyettesítő dózisok mellékvese- és pajzsmirigy-elégtelenség esetén megengedettek a protokoll szerint
• Jelenleg rákterápiában (kemoterápia, sugárterápia, immunterápia vagy biológiai terápia) vagy vizsgált rákellenes gyógyszerben részesül (egyidejű kezelés engedélyezett célzott terápiákkal megengedett).
• Terhes vagy szoptató nőstény
• A súlyos orvosi, neurológiai vagy pszichiátriai állapotú alanyok, akikről úgy ítélik meg, hogy nem képesek teljes mértékben megfelelni a vizsgálati terápiának vagy értékeléseknek, nem vehetők fel.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében tüdőgyulladás szerepel
• Aktív fertőzések bizonyítéka = < 7 nappal a vizsgált gyógyszeres terápia megkezdése előtt (nem vonatkozik azokra a vírusfertőzésekre, amelyekről feltételezhető, hogy a vizsgálatba való belépéshez szükséges daganattípushoz kapcsolódnak)
• Élő vírust tartalmazó nem onkológiai vakcinák alkalmazása fertőző betegségek megelőzésére a vizsgált gyógyszert megelőző 12 héten belül
• Minden pozitív teszt hepatitis B vírusra vagy hepatitis C vírusra, amely akut vagy krónikus fertőzésre utal
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív lett a humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) még akkor is, ha teljesen immunkompetens az antiretrovirális terápiára (ART) – a HIV kombinált nivolumabbal szembeni immunválaszra gyakorolt ​​ismeretlen hatásai vagy az egyedi toxicitási spektrum miatt HIV-fertőzött betegeknél
• A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek
• Azok az alanyok, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség kezelése miatt tartanak fogva