Nivolumab intravenoso e intratecal en el tratamiento de pacientes con enfermedad leptomeníngea

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener evidencia radiográfica y/o citológica del LCR de LMD. Para pacientes con melanoma: debe tener un diagnóstico confirmado de melanoma primario del sistema nervioso central (SNC), melanocitomas o melanoma metastásico (de origen cutáneo, acral-lentiginoso, uveal y mucoso), basado en análisis histológicos de tejido metastásico y/o células cancerosas , tejido de archivo permitido. Para pacientes con cáncer de pulmón: no microcítico, basado en análisis histológicos de tejido metastásico y/o células cancerosas, tejido de archivo permitido
• Los pacientes deben tener un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Los pacientes pueden recibir esteroides para controlar los síntomas relacionados con la afectación del SNC, pero la dosis debe ser =< 4 mg por 24 horas de dexametasona (o su equivalente). En este protocolo se permiten dosis de reemplazo fisiológico para la insuficiencia suprarrenal.
• Los pacientes que han recibido radiación en el cerebro y/o la columna vertebral, incluida la radiación en todo el cerebro, la radiocirugía estereotáctica o la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT), son elegibles, pero deben haber completado el tratamiento de radiación al menos 7 días antes del inicio del tratamiento.

• Los pacientes que hayan sido tratados con una terapia dirigida aprobada (inhibidor de BRAF y/o inhibidor de MEK) podrán continuar con la terapia dirigida aprobada simultáneamente. No se permitirá ninguna otra terapia intratecal concomitante con otro agente. Para los pacientes que han recibido otras terapias sistémicas, el período mínimo de lavado es el siguiente:

  • Los pacientes que recibieron terapia IT previa deben haber recibido su último tratamiento >= 7 días antes del inicio del tratamiento
  • Los pacientes que hayan recibido quimioterapia sistémica deben haber recibido su último tratamiento >= 14 días antes del inicio del tratamiento
  • Pacientes que han recibido una terapia biológica sistémica aprobada (p. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferón) deben haber recibido su último tratamiento >= 2 semanas antes del inicio del tratamiento
  • Los pacientes que hayan recibido cualquier otro agente en investigación deben haber recibido su último tratamiento >= 14 días antes del inicio del tratamiento

• Para pacientes con cáncer de pulmón:

  • Para quimioterapia: los pacientes no requieren un período de lavado y pueden continuar con la quimioterapia durante el tratamiento con nivolumab IT/IV
  • Pacientes que han recibido una terapia biológica sistémica aprobada (p. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferón) deben haber recibido su último tratamiento >= 2 semanas antes del inicio del tratamiento
  • Los pacientes que hayan recibido cualquier otro agente en investigación deben haber recibido su último tratamiento >= 14 días antes del inicio del tratamiento
  • No se permitirá ninguna otra terapia intratecal concomitante con otro agente.
  • Los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa u otros agentes de terapia dirigida no requieren un período de lavado y pueden continuar con los inhibidores de la tirosina cinasa u otros agentes de terapia dirigida durante el tratamiento con nivolumab IT/IV.
• Edad >= 18 años
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Plaquetas >= 75 X 10^9/L
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 X límite superior normal (ULN)
• Bilirrubina total: =< 1,5 X ULN (la bilirrubina aislada > 1,5 X ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa < 35 %)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 X LSN
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Creatinina OR =< 2 x LSN; aclaramiento de creatinina calculado O >= 50 ml/min; Depuración de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Ausencia de contraindicación para reservorio Ommaya

• Las mujeres son elegibles para participar si:

  • Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MlU/mL y estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) simultáneamente es confirmatoria]
  • Una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) y no es posmenopáusica. La menopausia se define como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia.

  • Es probable que las mujeres tratadas con terapia de reemplazo hormonal (TRH) tengan niveles de FSH artificialmente suprimidos y pueden requerir un período de lavado para obtener un nivel de FSH fisiológico. La duración del período de lavado depende del tipo de TRH utilizado. La duración del período de lavado a continuación son pautas sugeridas y los investigadores deben usar su juicio al verificar los niveles de FSH en suero. Si el nivel de FSH en suero es >40 mIU/ml en cualquier momento durante el período de lavado, la mujer puede considerarse posmenopáusica:

    • 1 semana mínimo para productos hormonales vaginales (anillos, cremas, geles)
    • Mínimo de 4 semanas para productos transdérmicos
    • Mínimo de 8 semanas para productos orales
    • Otros productos parenterales pueden requerir períodos de lavado de hasta 6 meses
  • Una mujer en edad fértil acepta usar métodos anticonceptivos. Para un fármaco de estudio teratogénico y/o cuando no hay información suficiente para evaluar la teratogenicidad (no se han realizado estudios preclínicos), se requieren métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla de menos del 1% por año). Los métodos individuales de anticoncepción y la duración deben determinarse en consulta con el investigador. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco en investigación es superior a 24 horas, la anticoncepción debe continuarse durante un período de 30 días más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación -vidas. La vida media de nivolumab es de hasta 25 días. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del producto en investigación
  • Las mujeres no deben estar amamantando
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1 % por año. El investigador revisará los métodos anticonceptivos y el período de tiempo durante el cual se debe seguir la anticoncepción. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco en investigación es superior a 24 horas, la anticoncepción debe continuarse durante un período de 90 días más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación se someta a cinco y media -vidas. La vida media de nivolumab es de hasta 25 días. Por lo tanto, los hombres sexualmente activos con WOCBP deben continuar con la anticoncepción durante 31 semanas (90 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
• Mujeres que no están en edad fértil (es decir, posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente y hombres azoospérmicos que no requieren anticoncepción

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 4 mg de equivalentes diarios de dexametasona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten el tocilizumab y el vedolizumab, al igual que los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal en ausencia de enfermedad autoinmune activa

  • Los sujetos que requieren premedicación con corticosteroides por alergia al contraste están excluidos de esta restricción y pueden continuar con la inscripción.
• Los pacientes que hayan recibido previamente alfa-PD-1 y/o anti-CTLA-4 serán elegibles, a menos que tengan efectos secundarios continuos de eventos adversos (AE) de grado 2 de dicha terapia. Las dosis de reemplazo fisiológico en curso para la insuficiencia suprarrenal y tiroidea están permitidas en el protocolo.
• Actualmente recibe terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) o un medicamento contra el cáncer en investigación (se permite el tratamiento simultáneo con terapias dirigidas aprobadas).
• Hembra gestante o lactante
• Los sujetos con una afección médica, neurológica o psiquiátrica grave que se consideren incapaces de cumplir plenamente con la terapia del estudio o las evaluaciones no deben inscribirse.
• Pacientes con antecedentes de neumonitis.
• Evidencia de infecciones activas = < 7 días antes del inicio de la terapia farmacológica del estudio (no se aplica a las infecciones virales que se supone que están asociadas con el tipo de tumor subyacente requerido para ingresar al estudio)
• Uso de vacunas no oncológicas que contienen virus vivo para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 12 semanas anteriores al fármaco del estudio
• Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica
• Antecedentes conocidos de resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, incluso si es completamente inmunocompetente con la terapia antirretroviral (TAR), debido a los efectos desconocidos del VIH en la respuesta inmunitaria al nivolumab combinado o al espectro de toxicidad único de estos medicamentos en pacientes con VIH
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
• Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)