Nivolumab per via endovenosa e intratecale nel trattamento di pazienti con malattia leptomeningea

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere evidenza radiografica e/o citologica CSF di LMD. Per i pazienti con melanoma: deve avere una diagnosi confermata di melanoma primario del sistema nervoso centrale (SNC), melanocitomi o melanoma metastatico (di origine cutanea, acrale-lentiginosa, uveale e della mucosa), sulla base dell'analisi istologica del tessuto metastatico e/o delle cellule tumorali , tessuto d'archivio consentito. Per i pazienti con carcinoma polmonare: non a piccole cellule, sulla base dell'analisi istologica del tessuto metastatico e/o delle cellule tumorali, tessuto d'archivio consentito
• I pazienti devono avere un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di =< 2
• I pazienti possono ricevere steroidi per controllare i sintomi correlati al coinvolgimento del sistema nervoso centrale, ma la dose deve essere =<4 mg per 24 ore di desametasone (o equivalente). Su questo protocollo sono consentite dosi sostitutive fisiologiche per l'insufficienza surrenalica
• I pazienti che hanno ricevuto radiazioni al cervello e/o alla colonna vertebrale, inclusa la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia stereotassica o la radioterapia stereotassica del corpo (SBRT), sono idonei, ma devono aver completato il trattamento con radiazioni almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento

• I pazienti che sono stati trattati con una terapia mirata approvata (inibitore BRAF e/o inibitore MEK) potranno continuare a seguire una terapia mirata approvata concomitante. Non sarà consentita alcuna altra terapia intratecale concomitante con un altro agente. Per i pazienti che hanno ricevuto altre terapie sistemiche, il periodo minimo di wash-out è il seguente:

  • I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia IT devono aver ricevuto l'ultimo trattamento >= 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
  • I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica devono aver ricevuto l'ultimo trattamento >= 14 giorni prima dell'inizio del trattamento
  • Pazienti che hanno ricevuto una terapia biologica sistemica approvata (ad es. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferone) devono aver ricevuto l'ultimo trattamento >= 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
  • I pazienti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali devono aver ricevuto l'ultimo trattamento >= 14 giorni prima dell'inizio del trattamento

• Per i pazienti con cancro ai polmoni:

  • Per la chemioterapia: i pazienti non richiedono un periodo di washout e possono continuare la chemioterapia durante il trattamento con nivolumab IT/IV
  • Pazienti che hanno ricevuto una terapia biologica sistemica approvata (ad es. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferone) devono aver ricevuto l'ultimo trattamento >= 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
  • I pazienti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali devono aver ricevuto l'ultimo trattamento >= 14 giorni prima dell'inizio del trattamento
  • Non sarà consentita alcuna altra terapia intratecale concomitante con un altro agente
  • I pazienti che stanno ricevendo un trattamento con inibitori della tirosin-chinasi o altri agenti terapeutici mirati non richiedono un periodo di sospensione e possono continuare con gli inibitori della tirosin-chinasi o altri agenti terapeutici mirati durante il trattamento con nivolumab IT/IV
• Età >= 18 anni
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Piastrine >= 75 X 10^9/L
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale: =< 1,5 X ULN (la bilirubina isolata > 1,5 X ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 X ULN
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Creatinina OR =< 2 x ULN; clearance della creatinina calcolata OR >= 50 mL/min; Clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 ml/min
• Assenza di controindicazioni per il serbatoio di Ommaya

• Le donne possono partecipare se:

  • Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 MlU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL (<140 pmol/L) è confermativo]
  • Una donna in età fertile (WOCBP) è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) e non è in postmenopausa. La menopausa è definita come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa

  • Le donne trattate con terapia ormonale sostitutiva (HRT) hanno probabilmente livelli di FSH soppressi artificialmente e possono richiedere un periodo di sospensione per ottenere un livello fisiologico di FSH. La durata del periodo di washout è una funzione del tipo di TOS utilizzato. La durata del periodo di washout di seguito sono linee guida suggerite e gli investigatori dovrebbero usare il loro giudizio nel controllare i livelli sierici di FSH. Se il livello sierico di FSH è >40 mIU/ml in qualsiasi momento durante il periodo di washout, la donna può essere considerata in postmenopausa:

    • Minimo 1 settimana per i prodotti ormonali vaginali (anelli, creme, gel)
    • Minimo 4 settimane per i prodotti transdermici
    • Minimo 8 settimane per i prodotti orali
    • Altri prodotti parenterali possono richiedere periodi di washout fino a 6 mesi
  • Una donna in età fertile accetta di utilizzare uno o più metodi contraccettivi. Per un farmaco in studio teratogeno e/o quando non ci sono informazioni sufficienti per valutare la teratogenicità (non sono stati condotti studi preclinici), è richiesto uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno). I singoli metodi di contraccezione e la durata devono essere determinati in consultazione con lo sperimentatore. Le donne in età fertile (WOCBP) devono seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco sperimentale è superiore a 24 ore, la contraccezione deve essere continuata per un periodo di 30 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque metà -vite. L'emivita di nivolumab è fino a 25 giorni. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale
  • Le donne non devono allattare
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Lo sperimentatore deve rivedere i metodi contraccettivi e il periodo di tempo in cui la contraccezione deve essere seguita. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco sperimentale è superiore a 24 ore, la contraccezione deve essere continuata per un periodo di 90 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque metà -vite. L'emivita di nivolumab è fino a 25 giorni. Pertanto, gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per 31 settimane (90 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale
• Le donne che non sono in età fertile (cioè, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono avere una malattia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico

• - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 4 mg al giorno equivalenti di desametasone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Tocilizumab e vedolizumab sono consentiti, così come gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi sostitutive surrenali in assenza di malattia autoimmune attiva

  • I soggetti che richiedono una premedicazione con corticosteroidi per un'allergia al contrasto sono esclusi da questa restrizione e possono procedere con l'arruolamento
• Saranno idonei i pazienti che hanno ricevuto in precedenza alfa-PD-1 e/o anti-CTLA-4, a meno che non presentino effetti collaterali di eventi avversi (AE) > di grado 2 in corso di tale terapia. Il protocollo consente dosi sostitutive fisiologiche in corso per insufficienza surrenalica e tiroidea
• Attualmente in terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica) o farmaco antitumorale sperimentale (è consentito il trattamento concomitante con terapie mirate approvate).
• Femmina incinta o in allattamento
• I soggetti con gravi condizioni mediche, neurologiche o psichiatriche che sono giudicati incapaci di conformarsi pienamente alla terapia o alle valutazioni dello studio non devono essere arruolati
• Pazienti con una storia di polmonite
• Evidenza di infezioni attive = < 7 giorni prima dell'inizio della terapia farmacologica in studio (non si applica alle infezioni virali che si presume siano associate al tipo di tumore sottostante richiesto per l'ingresso nello studio)
• Uso di vaccini non oncologici contenenti virus vivi per la prevenzione di malattie infettive entro 12 settimane prima del farmaco in studio
• Qualsiasi test positivo per virus dell'epatite B o virus dell'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica
• Anamnesi nota di positività al test per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) anche se completamente immunocompetente alla terapia antiretrovirale (ART) - a causa degli effetti sconosciuti dell'HIV sulla risposta immunitaria al nivolumab combinato o allo spettro di tossicità unico di questi farmaci nei pazienti con HIV
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
• Soggetti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva)