Suonensisäinen ja intratekaalinen nivolumabi leptomeningeaalista sairautta sairastavien potilaiden hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava radiografiset ja/tai CSF-sytologiset todisteet LMD:stä. Potilaalla, jolla on melanooma: Sinulla on oltava vahvistettu diagnoosi primaarisesta keskushermoston (CNS) melanoomasta, melanosytoomista tai metastaattisesta melanoomasta (alkuperää ihosta, akral-lentiginousista, uveaalisesta ja limakalvosta) metastaattisen kudoksen ja/tai syöpäsolujen histologisen analyysin perusteella. , arkistopaperi sallittu. Keuhkosyöpäpotilaille: ei-pienisoluinen, metastaattisen kudoksen ja/tai syöpäsolujen histologiseen analyysiin perustuva, arkistokudos sallittu
• Potilaiden on oltava itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytason (PS) =< 2
• Potilaat voivat saada steroideja keskushermostoon liittyvien oireiden hallintaan, mutta annoksen on oltava = < 4 mg deksametasonia (tai vastaavaa) vuorokaudessa. Lisämunuaisen vajaatoiminnan fysiologiset korvaavat annokset ovat sallittuja tässä protokollassa
• Potilaat, jotka ovat saaneet säteilyä aivoihin ja/tai selkärangaan, mukaan lukien kokoaivojen säteilyä, stereotaktista radiokirurgiaa tai stereotaktista kehon sädehoitoa (SBRT), ovat kelpoisia, mutta heillä on oltava sädehoito vähintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista.

• Potilaat, joita on hoidettu hyväksytyllä kohdistetulla hoidolla (BRAF-inhibiittori ja/tai MEK-estäjä), saavat jatkaa samanaikaista hyväksyttyä kohdennettua hoitoa. Mitään muuta samanaikaista intratekaalista hoitoa toisella aineella ei sallita. Potilaiden, jotka ovat saaneet muita systeemisiä hoitoja, vähimmäispesuaika on seuraava:

  • Potilaiden, jotka ovat saaneet aikaisempaa IT-hoitoa, on täytynyt saada viimeinen hoito >= 7 päivää ennen hoidon aloittamista
  • Potilaiden, jotka ovat saaneet systeemistä kemoterapiaa, on täytynyt saada viimeinen hoito >= 14 päivää ennen hoidon aloittamista
  • Potilaat, jotka ovat saaneet hyväksyttyä systeemistä biologista hoitoa (esim. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferoni) on täytynyt saada viimeinen hoito >= 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista
  • Potilaiden, jotka ovat saaneet muita tutkimusaineita, on täytynyt saada viimeinen hoito >= 14 päivää ennen hoidon aloittamista

• Keuhkosyöpäpotilaille:

  • Kemoterapia: potilaat eivät tarvitse huuhtoutumisjaksoa ja voivat jatkaa kemoterapiaa IT/IV nivolumabihoidon aikana
  • Potilaat, jotka ovat saaneet hyväksyttyä systeemistä biologista hoitoa (esim. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferoni) on täytynyt saada viimeinen hoito >= 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista
  • Potilaiden, jotka ovat saaneet muita tutkimusaineita, on täytynyt saada viimeinen hoito >= 14 päivää ennen hoidon aloittamista
  • Mitään muuta samanaikaista intratekaalista hoitoa toisella aineella ei sallita
  • Potilaat, jotka saavat hoitoa tyrosiinikinaasin estäjillä tai muilla kohdennetuilla hoitoaineilla, eivät vaadi huuhtoutumisjaksoa, ja voivat jatkaa tyrosiinikinaasin estäjien tai muiden kohdennettujen hoitoaineiden käyttöä IT/IV nivolumabihoidon aikana.
• Ikä >= 18 vuotta
• Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
• Verihiutaleet >= 75 x 10^9/l
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Kokonaisbilirubiini: = < 1,5 X ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 X ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 X ULN
• Albumiini >= 2,5 g/dl
• kreatiniini TAI = < 2 x ULN; laskettu kreatiniinipuhdistuma TAI >= 50 ml/min; 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min
• Ommaya-säiliön vasta-aiheet puuttuvat

• Naiset voivat osallistua, jos:

  • Ei-hedelmöitysikä määritellään premenopausaalisilla naisilla, joilla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto; tai postmenopausaalinen, joka määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi [epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) > 40 MlU/ml ja estradiolia < 40 pg/ml (<140 pmol/L) on vahvistava]
  • Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) ja joka ei ole postmenopausaalinen. Vaihdevuodet määritellään 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi

  • Hormonikorvaushoidolla (HRT) hoidetuilla naisilla on todennäköisesti keinotekoisesti alentunut FSH-taso, ja ne saattavat vaatia poistumisjakson fysiologisen FSH-tason saavuttamiseksi. Huuhtelujakson kesto riippuu käytetyn hormonikorvaushoidon tyypistä. Alla oleva poistumisjakson kesto on suositeltu ohje, ja tutkijoiden tulee käyttää harkintaa seerumin FSH-tasojen tarkistamisessa. Jos seerumin FSH-taso on > 40 mIU/ml milloin tahansa huuhtoutumisjakson aikana, naisen voidaan katsoa olevan postmenopausaalinen:

    • Vähintään 1 viikko emättimen hormonaalisille tuotteille (renkaat, voiteet, geelit)
    • vähintään 4 viikkoa transdermaalisille tuotteille
    • Vähintään 8 viikkoa oraalisille tuotteille
    • Muut parenteraaliset tuotteet voivat vaatia jopa 6 kuukauden huuhtoutumisjakson
  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset suostuvat käyttämään ehkäisymenetelmiä. Teratogeenisen tutkimuslääkkeen osalta ja/tai silloin, kun teratogeenisuuden arvioimiseksi ei ole riittävästi tietoa (prekliinisiä tutkimuksia ei ole tehty), vaaditaan erittäin tehokas ehkäisymenetelmä (epäonnistumisprosentti alle 1 % vuodessa). Yksilölliset ehkäisymenetelmät ja kesto tulee määrittää yhdessä tutkijan kanssa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on noudatettava ehkäisyohjeita, kun tutkittavan lääkkeen puoliintumisaika on yli 24 tuntia, ehkäisyä tulee jatkaa 30 päivän ajan plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen läpikäymiseen viisi puolta. - elää. Nivolumabin puoliintumisaika on jopa 25 päivää. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 24 tunnin sisällä ennen tutkimustuotteen aloittamista
  • Naiset eivät saa imettää
• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Tutkijan tulee tarkistaa ehkäisymenetelmät ja aika, jolloin ehkäisyä on noudatettava. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on noudatettava ehkäisyohjeita, kun tutkittavan lääkkeen puoliintumisaika on yli 24 tuntia, ehkäisyä tulee jatkaa 90 päivän ajan plus aika, joka tarvitaan tutkimuslääkkeen läpikäymiseen viisi puolta. - elää. Nivolumabin puoliintumisaika on jopa 25 päivää. Siksi miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on jatkettava ehkäisyä 31 viikon ajan (90 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit ja atsoospermiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla ei saa olla aktiivista autoimmuunisairautta, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona

• Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 4 mg deksametasoniekvivalenttia päivässä) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Tosilitsumabi ja vedolitsumabi ovat sallittuja, samoin kuin inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa

  • Potilaat, jotka tarvitsevat esilääkitystä kortikosteroideilla varjoaineallergian vuoksi, jäävät tämän rajoituksen ulkopuolelle ja voivat jatkaa ilmoittautumista
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet alfa-PD-1:tä ja/tai anti-CTLA-4:ää, ovat kelvollisia, ellei heillä ole jatkuvia > asteen 2 haittavaikutuksia (AE) tällaisesta hoidosta. Jatkuvat fysiologiset korvausannokset lisämunuaisen ja kilpirauhasen vajaatoiminnan yhteydessä sallitaan pöytäkirjassa
• Saat tällä hetkellä syöpähoitoa (kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai biologista hoitoa) tai tutkittavaa syöpälääkettä (samanaikainen hoito hyväksyttyjen kohdennettujen hoitojen kanssa on sallittu).
• Raskaana oleva tai imettävä nainen
• Tutkittavia, joilla on vakava lääketieteellinen, neurologinen tai psykiatrinen sairaus ja joiden katsotaan olevan kykenemättömiä täysin noudattamaan tutkimusterapiaa tai arviointeja, ei pitäisi ottaa mukaan.
• Potilaat, joilla on ollut keuhkokuume
• Todisteet aktiivisista infektioista = < 7 päivää ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista (ei koske virusinfektioita, joiden oletetaan liittyvän tutkimukseen osallistumisen edellyttämään taustalla olevaan kasvaintyyppiin)
• Eläviä viruksia sisältävien ei-onkologisten rokotteiden käyttö tartuntatautien ehkäisyyn 12 viikon aikana ennen tutkimuslääkettä
• Mikä tahansa positiivinen testi hepatiitti B- tai hepatiitti C -virukselle, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Tunnettu positiivisten testien historia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) suhteen, vaikka se olisi täysin immunokompetenssi antiretroviraaliseen hoitoon (ART), koska HIV:n vaikutukset immuunivasteeseen yhdistetylle nivolumabille tai ainutlaatuiseen toksisuusspektriin ovat tuntemattomia näistä lääkkeistä HIV-potilailla
• Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti
• Koehenkilöt, jotka on pidätettynä joko psykiatrisen tai fyysisen (esim. tartuntataudin) sairauden vuoksi