Intraveneus en intrathecaal nivolumab bij de behandeling van patiënten met leptomeningeale ziekte

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten radiografisch en/of CSF-cytologisch bewijs hebben van LMD. Voor patiënten met melanoom: Moet een bevestigde diagnose hebben van primair melanoom van het centrale zenuwstelsel (CZS), melanocytomen of gemetastaseerd melanoom (oorsprong van huid, acraal-lentigineus, uveaal en slijmvlies), gebaseerd op histologische analyse van metastatisch weefsel en/of kankercellen , archiefmateriaal toegestaan. Voor patiënten met longkanker: niet-kleincellig, op basis van histologische analyse van uitgezaaid weefsel en/of kankercellen, archiefweefsel toegestaan
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van =< 2 hebben
• Patiënten kunnen steroïden krijgen om symptomen gerelateerd aan CZS-aandoening onder controle te houden, maar de dosis moet =< 4 mg per 24 uur dexamethason (of het equivalent) zijn. Fysiologische vervangingsdoses voor bijnierinsufficiëntie zijn volgens dit protocol toegestaan
• Patiënten die bestraling van de hersenen en/of wervelkolom hebben ondergaan, inclusief bestraling van de gehele hersenen, stereotactische radiochirurgie of stereotactische lichaamsstralingstherapie (SBRT), komen in aanmerking, maar moeten de bestralingsbehandeling ten minste 7 dagen voor aanvang van de behandeling hebben ondergaan

• Patiënten die zijn behandeld met een goedgekeurde gerichte therapie (BRAF-remmer en/of MEK-remmer) mogen gelijktijdig goedgekeurde gerichte therapie blijven gebruiken. Geen enkele andere gelijktijdige intrathecale therapie met een ander middel is toegestaan. Voor patiënten die andere systemische therapieën hebben gekregen, is de minimale wash-outperiode als volgt:

  • Patiënten die eerder IT-therapie hebben gekregen, moeten hun laatste behandeling >= 7 dagen voor aanvang van de behandeling hebben gehad
  • Patiënten die systemische chemotherapie hebben gekregen, moeten hun laatste behandeling >= 14 dagen voor aanvang van de behandeling hebben gehad
  • Patiënten die een goedgekeurde systemische biologische therapie hebben gekregen (bijv. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) moeten hun laatste behandeling hebben gekregen >= 2 weken voor aanvang van de behandeling
  • Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen, moeten hun laatste behandeling >= 14 dagen vóór aanvang van de behandeling hebben gekregen

• Voor patiënten met longkanker:

  • Voor chemotherapie: patiënten hebben geen wash-outperiode nodig en kunnen doorgaan met chemotherapie tijdens de behandeling met IT/IV nivolumab
  • Patiënten die een goedgekeurde systemische biologische therapie hebben gekregen (bijv. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) moeten hun laatste behandeling hebben gekregen >= 2 weken voor aanvang van de behandeling
  • Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen, moeten hun laatste behandeling >= 14 dagen vóór aanvang van de behandeling hebben gekregen
  • Geen enkele andere gelijktijdige intrathecale therapie met een ander middel is toegestaan
  • Patiënten die worden behandeld met tyrosinekinaseremmers of andere middelen voor gerichte therapie hebben geen wash-outperiode nodig en kunnen doorgaan met tyrosinekinaseremmers of andere middelen voor gerichte therapie tijdens de behandeling met IT/IV nivolumab
• Leeftijd >= 18 jaar
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Bloedplaatjes >= 75 X 10^9/L
• Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine: =< 1,5 x ULN (geïsoleerd bilirubine > 1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 X ULN
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Creatinine OF =< 2 x ULN; berekende creatinineklaring OF >= 50 ml/min; 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min
• Afwezigheid van contra-indicatie voor Ommaya-reservoir

• Vrouwen komen in aanmerking voor deelname als:

  • Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MlU/mL en oestradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) bevestigend]
  • A Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan en niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen jonger dan 55 jaar een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau> 40mIU / ml hebben om de menopauze te bevestigen

  • Vrouwen die worden behandeld met hormoonvervangingstherapie (HST) hebben waarschijnlijk kunstmatig onderdrukte FSH-spiegels en kunnen een wash-outperiode nodig hebben om een ​​fysiologische FSH-spiegel te verkrijgen. De duur van de uitwasperiode is een functie van het type HRT dat wordt gebruikt. De duur van de uitwasperiode hieronder zijn voorgestelde richtlijnen en de onderzoekers dienen hun oordeel te gebruiken bij het controleren van de serum-FSH-spiegels. Als de serum-FSH-spiegel op enig moment tijdens de wash-outperiode > 40 mIU/ml is, kan de vrouw als postmenopauzaal worden beschouwd:

    • Minimaal 1 week voor vaginale hormonale producten (ringen, crèmes, gels)
    • Minimaal 4 weken voor transdermale producten
    • Minimaal 8 weken voor orale producten
    • Voor andere parenterale producten kan een uitwasperiode van wel 6 maanden nodig zijn
  • Een vrouw die zwanger kan worden stemt ermee in anticonceptiemethode(n) te gebruiken. Voor een teratogeen onderzoeksgeneesmiddel en/of wanneer er onvoldoende informatie is om de teratogeniteit te beoordelen (er zijn geen preklinische onderzoeken uitgevoerd), is (zijn) zeer effectieve anticonceptiemethode(n) vereist (faalpercentage van minder dan 1% per jaar). De individuele anticonceptiemethoden en de duur moeten in overleg met de onderzoeker worden bepaald. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten de instructies voor anticonceptie volgen. Wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel langer is dan 24 uur, moet anticonceptie worden voortgezet gedurende een periode van 30 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf half jaar te ondergaan. -levens. De halfwaardetijd van nivolumab is maximaal 25 dagen. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct
  • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. De onderzoeker beoordeelt de anticonceptiemethoden en de tijdsperiode dat anticonceptie moet worden gevolgd. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten de instructies voor anticonceptie volgen wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel langer is dan 24 uur, anticonceptie moet worden voortgezet gedurende een periode van 90 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf half -levens. De halfwaardetijd van nivolumab is maximaal 25 dagen. Daarom moeten mannen die seksueel actief zijn met WOCBP de anticonceptie voortzetten gedurende 31 weken (90 dagen plus de tijd die nivolumab nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen geen actieve auto-immuunziekte hebben waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling

• Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 4 mg dagelijkse dexamethason-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Tocilizumab en vedolizumab zijn toegestaan, evenals geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte

  • Proefpersonen die premedicatie met corticosteroïden nodig hebben voor een contrastallergie zijn uitgesloten van deze beperking en kunnen doorgaan met inschrijving
• Patiënten die eerder alfa-PD-1 en/of anti-CTLA-4 hebben gekregen, komen in aanmerking, tenzij ze aanhoudende > graad 2 bijwerkingen (AE) van een dergelijke therapie hebben. Doorlopende fysiologische vervangingsdoses voor bijnier- en schildklierinsufficiëntie zijn volgens het protocol toegestaan
• Momenteel kankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie of biologische therapie) of antikankergeneesmiddel in onderzoek (gelijktijdige behandeling met goedgekeurde gerichte therapieën is toegestaan.)
• Zwangere of zogende vrouw
• Proefpersonen met een ernstige medische, neurologische of psychiatrische aandoening waarvan wordt aangenomen dat ze niet volledig kunnen voldoen aan de onderzoekstherapie of beoordelingen, mogen niet worden ingeschreven
• Patiënten met een voorgeschiedenis van pneumonitis
• Bewijs van actieve infecties =< 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (geldt niet voor virale infecties waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met het onderliggende tumortype dat vereist is voor deelname aan het onderzoek)
• Gebruik van niet-oncologische vaccins die levend virus bevatten voor de preventie van infectieziekten binnen 12 weken voorafgaand aan het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke positieve test op hepatitis B-virus of hepatitis C-virus wijst op een acute of chronische infectie
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), zelfs als het volledig immunocompetent is op antiretrovirale therapie (ART) - vanwege de onbekende effecten van HIV op de immuunrespons op gecombineerde nivolumab of het unieke toxiciteitsspectrum van deze medicijnen bij patiënten met HIV
• Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
• Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor de behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte