Intravenózní a intratekální nivolumab v léčbě pacientů s leptomeningeální chorobou

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít radiografický a/nebo cytologický průkaz LMD. Pro pacienta s melanomem: Musí mít potvrzenou diagnózu primárního melanomu centrálního nervového systému (CNS), melanocytomů nebo metastatického melanomu (kožního, akrálně-lentiginózního, uveálního a slizničního původu), na základě histologické analýzy metastatické tkáně a/nebo rakovinných buněk , archivní tkáň povolena. Pro pacienty s rakovinou plic: nemalobuněčný, na základě histologické analýzy metastatické tkáně a/nebo rakovinných buněk, povolena archivace tkáně
• Pacienti musí mít výkonnostní stav (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) =< 2
• Pacienti mohou dostávat steroidy ke kontrole příznaků souvisejících s postižením CNS, ale dávka musí být =< 4 mg za 24 hodin dexametazonu (nebo ekvivalent). Fyziologické náhradní dávky pro adrenální insuficienci jsou v tomto protokolu povoleny
• Pacienti, kteří podstoupili ozařování mozku a/nebo páteře, včetně ozařování celého mozku, stereotaktické radiochirurgie nebo stereotaktické radiační terapie těla (SBRT), jsou způsobilí, ale musí absolvovat ozařování alespoň 7 dní před zahájením léčby

• Pacientům, kteří byli léčeni schválenou cílenou terapií (inhibitor BRAF a/nebo inhibitor MEK), bude povoleno zůstat na souběžné schválené cílené léčbě. Žádná jiná souběžná intratekální terapie s jiným přípravkem nebude povolena. U pacientů, kteří podstoupili jinou systémovou léčbu, je minimální doba vymývání následující:

  • Pacienti, kteří podstoupili předchozí IT terapii, museli podstoupit poslední léčbu >= 7 dní před zahájením léčby
  • Pacienti, kteří podstoupili systémovou chemoterapii, museli podstoupit poslední léčbu >= 14 dní před zahájením léčby
  • Pacienti, kteří podstoupili schválenou systémovou biologickou léčbu (např. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) musí podstoupit poslední léčbu >= 2 týdny před zahájením léčby
  • Pacienti, kteří dostávali jakékoli jiné hodnocené látky, museli podstoupit poslední léčbu >= 14 dní před zahájením léčby

• Pro pacienty s rakovinou plic:

  • Pro chemoterapii: pacienti nevyžadují vymývací období a mohou pokračovat v chemoterapii během léčby IT/IV nivolumabem
  • Pacienti, kteří podstoupili schválenou systémovou biologickou léčbu (např. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) musí podstoupit poslední léčbu >= 2 týdny před zahájením léčby
  • Pacienti, kteří dostávali jakékoli jiné hodnocené látky, museli podstoupit poslední léčbu >= 14 dní před zahájením léčby
  • Žádná jiná souběžná intratekální terapie s jiným přípravkem nebude povolena
  • Pacienti, kteří jsou léčeni inhibitory tyrozinkinázy nebo jinými prostředky cílené terapie, nevyžadují vymývací období a mohou pokračovat s inhibitory tyrosinkinázy nebo jinými prostředky cílené terapie během léčby IT/IV nivolumabem
• Věk >= 18 let
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 X 10^9/l
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Krevní destičky >= 75 X 10^9/L
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 násobek horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin: =< 1,5 X ULN (izolovaný bilirubin > 1,5 X ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) = < 2,5 X ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Kreatinin OR =< 2 x ULN; vypočtená clearance kreatininu OR >= 50 ml/min; Clearance kreatininu v moči za 24 hodin >= 50 ml/min
• Absence kontraindikace pro nádrž Ommaya

• Ženy se mohou zúčastnit, pokud:

  • Neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/L)]
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) a není postmenopauzální. Menopauza je definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let hladinu hormonu stimulujícího folikuly (FSH) > 40 mIU/ml, aby byla potvrzena menopauza.

  • Ženy léčené hormonální substituční terapií (HRT) mají pravděpodobně uměle suprimované hladiny FSH a mohou vyžadovat vymývací období, aby se dosáhlo fyziologické hladiny FSH. Délka vymývací periody je funkcí typu použité HRT. Délka vymývacího období níže jsou doporučené pokyny a zkoušející by měli použít svůj úsudek při kontrole hladin FSH v séru. Pokud je hladina FSH v séru >40 mIU/ml kdykoli během vymývacího období, lze ženu považovat za postmenopauzální:

    • Minimálně 1 týden pro vaginální hormonální přípravky (kroužky, krémy, gely)
    • Minimálně 4 týdny u transdermálních přípravků
    • Minimálně 8 týdnů pro orální produkty
    • Jiné parenterální produkty mohou vyžadovat vymývací období až 6 měsíců
  • A Ženy ve fertilním věku souhlasí s používáním metody(y) antikoncepce. U teratogenního studovaného léku a/nebo pokud nejsou k dispozici dostatečné informace k posouzení teratogenity (nebyly provedeny předklinické studie), je vyžadována vysoce účinná metoda (metody) antikoncepce (míra selhání nižší než 1 % za rok). Jednotlivé metody antikoncepce a trvání by měly být stanoveny po konzultaci se zkoušejícím. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí dodržovat pokyny pro antikoncepci, když je poločas zkoušeného léku delší než 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 30 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoušený lék podstoupil pět poločasů -žije. Poločas nivolumabu je až 25 dní. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před začátkem zkoušeného přípravku
  • Ženy nesmí kojit
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Zkoušející zhodnotí metody antikoncepce a dobu, po kterou musí být antikoncepce dodržována. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí dodržovat pokyny pro antikoncepci, když je poločas zkoušeného léku delší než 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 90 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoušený lék podstoupil pět pololetí -žije. Poločas nivolumabu je až 25 dní. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, proto musí pokračovat v antikoncepci po dobu 31 týdnů (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
• Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní a muži s azoospermií nepotřebují antikoncepci

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmí mít aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby

• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 4 mg ekvivalenty dexametazonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Tocilizumab a vedolizumab jsou povoleny, stejně jako inhalační nebo topické steroidy a dávky substituce nadledvin při absenci aktivního autoimunitního onemocnění

  • Subjekty, které vyžadují premedikaci kortikosteroidy kvůli alergii na kontrast, jsou z tohoto omezení vyloučeny a mohou pokračovat v zařazení
• Pacienti, kteří již dříve dostávali alfa-PD-1 a/nebo anti-CTLA-4, budou způsobilí, pokud nebudou mít pokračující vedlejší účinky > 2. stupně nežádoucí příhody (AE) takové terapie. Průběžné fyziologické substituční dávky při nedostatečnosti nadledvin a štítné žlázy jsou protokolárně povoleny
• V současné době podstupujete protinádorovou terapii (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo biologickou terapii) nebo výzkumný protinádorový lék (současná léčba schválenými cílenými terapiemi je povolena).
• Těhotná nebo kojící samice
• Subjekty se závažným zdravotním, neurologickým nebo psychiatrickým onemocněním, které jsou posouzeny jako neschopné plně vyhovět studijní terapii nebo hodnocení, by neměli být zapsáni.
• Pacienti s pneumonitidou v anamnéze
• Důkaz aktivních infekcí =< 7 dní před zahájením studijní medikamentózní terapie (nevztahuje se na virové infekce, u kterých se předpokládá, že jsou spojeny se základním typem nádoru vyžadovaným pro vstup do studie)
• Použití neonkologických vakcín obsahujících živý virus k prevenci infekčních onemocnění během 12 týdnů před studovaným lékem
• Jakýkoli pozitivní test na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující akutní nebo chronickou infekci
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), i když plně imunokompetentní při antiretrovirové terapii (ART) – kvůli neznámým účinkům HIV na imunitní odpověď na kombinovaný nivolumab nebo jedinečnému spektru toxicity těchto léků u pacientů s HIV
• Historie alergie na složky studovaného léku
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci