Nivolumab intraveineux et intrathécal dans le traitement des patients atteints de maladie leptoméningée

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des preuves radiographiques et/ou cytologiques du LCR de LMD. Pour les patients atteints de mélanome : Doit avoir un diagnostic confirmé de mélanome primitif du système nerveux central (SNC), de mélanocytomes ou de mélanome métastatique (d'origine cutanée, acro-lentigineuse, uvéale et muqueuse), basé sur l'analyse histologique des tissus métastatiques et/ou des cellules cancéreuses , tissus d'archives autorisés. Pour les patients atteints d'un cancer du poumon : non à petites cellules, sur la base d'une analyse histologique de tissus métastatiques et/ou de cellules cancéreuses, tissus d'archives autorisés
• Les patients doivent avoir un indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Les patients peuvent recevoir des stéroïdes pour contrôler les symptômes liés à l'atteinte du SNC, mais la dose doit être =< 4 mg par 24 heures de dexaméthasone (ou l'équivalent). Les doses de remplacement physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne sont autorisées sur ce protocole
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie au cerveau et/ou à la colonne vertébrale, y compris une radiothérapie du cerveau entier, une radiochirurgie stéréotaxique ou une radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT), sont éligibles, mais doivent avoir terminé la radiothérapie au moins 7 jours avant le début du traitement

• Les patients qui ont été traités avec une thérapie ciblée approuvée (inhibiteur de BRAF et/ou inhibiteur de MEK) seront autorisés à continuer à suivre une thérapie ciblée approuvée concomitante. Aucune autre thérapie intrathécale concomitante avec un autre agent ne sera autorisée. Pour les patients qui ont reçu d'autres thérapies systémiques, la période minimale de sevrage est la suivante :

  • Les patients qui ont déjà reçu une thérapie informatique doivent avoir reçu leur dernier traitement >= 7 jours avant le début du traitement
  • Les patients qui ont reçu une chimiothérapie systémique doivent avoir reçu leur dernier traitement >= 14 jours avant le début du traitement
  • Les patients qui ont reçu une thérapie biologique systémique approuvée (par ex. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interféron) doivent avoir reçu leur dernier traitement >= 2 semaines avant le début du traitement
  • Les patients qui ont reçu d'autres agents expérimentaux doivent avoir reçu leur dernier traitement >= 14 jours avant le début du traitement

• Pour les patients atteints d'un cancer du poumon :

  • Pour la chimiothérapie : les patients ne nécessitent pas de période de sevrage et peuvent poursuivre la chimiothérapie pendant le traitement par nivolumab IT/IV
  • Les patients qui ont reçu une thérapie biologique systémique approuvée (par ex. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interféron) doivent avoir reçu leur dernier traitement >= 2 semaines avant le début du traitement
  • Les patients qui ont reçu d'autres agents expérimentaux doivent avoir reçu leur dernier traitement >= 14 jours avant le début du traitement
  • Aucune autre thérapie intrathécale concomitante avec un autre agent ne sera autorisée
  • Les patients qui reçoivent un traitement par des inhibiteurs de la tyrosine kinase ou d'autres agents thérapeutiques ciblés ne nécessitent pas de période de sevrage et peuvent continuer avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase ou d'autres agents thérapeutiques ciblés pendant le traitement par nivolumab IT/IV
• Âge >= 18 ans
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Plaquettes >= 75 X 10^9/L
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale : =< 1,5 X LSN (la bilirubine isolée > 1,5 X LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 X LSN
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Créatinine OR =< 2 x LSN ; clairance de la créatinine calculée OU >= 50 mL/min ; Clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Absence de contre-indication pour le réservoir d'Ommaya

• Les femmes peuvent participer si :

  • Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 MlU/mL et de l'œstradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) est une confirmation]
  • Une femme en âge de procréer (WOCBP) est définie comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) et qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause

  • Les femmes traitées par hormonothérapie substitutive (THS) sont susceptibles d'avoir des niveaux de FSH artificiellement supprimés et peuvent nécessiter une période de sevrage afin d'obtenir un niveau de FSH physiologique. La durée de la période de sevrage est fonction du type de THS utilisé. La durée de la période de sevrage ci-dessous sont des lignes directrices suggérées et les enquêteurs doivent utiliser leur jugement pour vérifier les taux sériques de FSH. Si le taux sérique de FSH est > 40 mUI/ml à tout moment pendant la période de sevrage, la femme peut être considérée comme ménopausée :

    • 1 semaine minimum pour les produits hormonaux vaginaux (anneaux, crèmes, gels)
    • 4 semaines minimum pour les produits transdermiques
    • 8 semaines minimum pour les produits oraux
    • D'autres produits parentéraux peuvent nécessiter des périodes de sevrage aussi longues que 6 mois
  • A Les femmes en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes de contraception. Pour un médicament tératogène à l'étude et/ou lorsque les informations sont insuffisantes pour évaluer la tératogénicité (aucune étude préclinique n'a été réalisée), une ou plusieurs méthodes de contraception très efficaces (taux d'échec inférieur à 1 % par an) sont requises. Les méthodes individuelles de contraception et la durée doivent être déterminées en consultation avec l'investigateur. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent suivre les instructions de contraception lorsque la demi-vie du médicament expérimental est supérieure à 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant une période de 30 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. -vies. La demi-vie du nivolumab peut aller jusqu'à 25 jours. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI / L ou unités équivalentes de HCG) dans les 24 heures précédant le début du produit expérimental
  • Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an. L'investigateur doit examiner les méthodes de contraception et la période pendant laquelle la contraception doit être suivie. Les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent suivre les instructions pour le contrôle des naissances lorsque la demi-vie du médicament expérimental est supérieure à 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant une période de 90 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. -vies. La demi-vie du nivolumab peut aller jusqu'à 25 jours. Par conséquent, les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant 31 semaines (90 jours plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental
• Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles et les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas avoir de maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique

• - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 4 mg d'équivalents quotidiens de dexaméthasone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Le tocilizumab et le vedolizumab sont autorisés, tout comme les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien en l'absence de maladie auto-immune active

  • Les sujets qui nécessitent une prémédication avec des corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste sont exclus de cette restriction et peuvent procéder à l'inscription
• Les patients qui ont déjà reçu de l'alpha-PD-1 et/ou des anti-CTLA-4 seront éligibles, à moins qu'ils ne présentent des effets secondaires d'événements indésirables (EI) > de grade 2 liés à un tel traitement. Les doses de remplacement physiologiques continues pour l'insuffisance surrénalienne et thyroïdienne sont autorisées sur le protocole
• Recevez actuellement un traitement anticancéreux (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique) ou un médicament anticancéreux expérimental (un traitement concomitant avec des thérapies ciblées approuvées est autorisé).
• Femelle gestante ou allaitante
• Les sujets souffrant d'une affection médicale, neurologique ou psychiatrique majeure qui sont jugés incapables de se conformer pleinement à la thérapie ou aux évaluations de l'étude ne doivent pas être inscrits
• Patients ayant des antécédents de pneumonie
• Preuve d'infections actives = < 7 jours avant le début du traitement médicamenteux à l'étude (ne s'applique pas aux infections virales présumées associées au type de tumeur sous-jacent requis pour l'entrée à l'étude)
• Utilisation de vaccins non oncologiques contenant un virus vivant pour la prévention des maladies infectieuses dans les 12 semaines précédant le médicament à l'étude
• Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu même si totalement immunocompétent sous traitement antirétroviral (TAR) - en raison des effets inconnus du VIH sur la réponse immunitaire au nivolumab combiné ou au spectre de toxicité unique de ces médicaments chez les patients séropositifs
• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
• Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)