Dożylny i dokanałowy niwolumab w leczeniu pacjentów z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć radiologiczne i/lub cytologiczne dowody na obecność LMD. Dla pacjenta z czerniakiem: Musi mieć potwierdzone rozpoznanie pierwotnego czerniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN), czerniaka lub czerniaka z przerzutami (pochodzenia skórnego, soczewkowatego, błony naczyniowej oka i błony śluzowej) na podstawie analizy histologicznej tkanki przerzutowej i/lub komórek nowotworowych , tkanka archiwalna dozwolona. Dla pacjentów z rakiem płuca: niedrobnokomórkowy, na podstawie analizy histologicznej tkanki przerzutowej i/lub komórek nowotworowych, dozwolona jest tkanka archiwalna
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pacjenci mogą otrzymywać steroidy w celu kontrolowania objawów związanych z zajęciem OUN, ale dawka deksametazonu (lub równoważna) musi wynosić =< 4 mg na 24 godziny. W tym protokole dozwolone są fizjologiczne dawki zastępcze w przypadku niewydolności kory nadnerczy
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię mózgu i/lub kręgosłupa, w tym radioterapię całego mózgu, radiochirurgię stereotaktyczną lub stereotaktyczną radioterapię ciała (SBRT), kwalifikują się, ale muszą zakończyć radioterapię co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia

• Pacjenci, którzy byli leczeni zatwierdzoną terapią celowaną (inhibitorem BRAF i/lub inhibitorem MEK), będą mogli kontynuować równolegle zatwierdzoną terapię celowaną. Żadne inne jednoczesne leczenie dooponowe z innym lekiem nie będzie dozwolone. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali inne terapie ogólnoustrojowe, minimalny okres wymywania jest następujący:

  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię IT, musieli otrzymać ostatnią terapię >= 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
  • Pacjenci, którzy otrzymali systemową chemioterapię, musieli otrzymać ostatni lek >= 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
  • Pacjenci, którzy otrzymali zatwierdzoną systemową terapię biologiczną (np. anty-PD-1, anty-CTLA4, IL2, interferon) muszą otrzymać ostatnie leczenie >= 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia
  • Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek inne badane leki, musieli otrzymać ostatnie leczenie >= 14 dni przed rozpoczęciem leczenia

• Dla pacjentów z rakiem płuc:

  • W przypadku chemioterapii: pacjenci nie wymagają okresu wymywania i mogą kontynuować chemioterapię podczas leczenia niwolumabem IT/IV
  • Pacjenci, którzy otrzymali zatwierdzoną systemową terapię biologiczną (np. anty-PD-1, anty-CTLA4, IL2, interferon) muszą otrzymać ostatnie leczenie >= 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia
  • Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek inne badane leki, musieli otrzymać ostatnie leczenie >= 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
  • Żadne inne jednoczesne leczenie dooponowe z innym lekiem nie będzie dozwolone
  • Pacjenci otrzymujący leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej lub innymi lekami terapii celowanej nie wymagają okresu wymywania i mogą kontynuować leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej lub innymi lekami terapii celowanej podczas leczenia niwolumabem IT/IV
• Wiek >= 18 lat
• Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 X 10^9/l
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Płytki krwi >= 75 X 10^9/l
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita: =< 1,5 X GGN (bilirubina izolowana > 1,5 X GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN
• Albumina >= 2,5 g/dl
• kreatynina OR =< 2 x GGN; obliczony klirens kreatyniny OR >= 50 ml/min; 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 50 ml/min
• Brak przeciwwskazań do zbiornika Ommaya

• Kobiety mogą wziąć udział, jeśli:

  • Potencjalne zdolności do zajścia w ciążę definiowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 MlU/mL i estradiolu < 40 pg/mL (<140 pmol/L) jest potwierdzająca]
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) i nie jest po menopauzie. Menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 45 lat, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU / ml, aby potwierdzić menopauzę

  • Kobiety leczone hormonalną terapią zastępczą (HTZ) prawdopodobnie mają sztucznie obniżony poziom FSH i mogą wymagać okresu wypłukiwania w celu uzyskania fizjologicznego poziomu FSH. Czas trwania okresu wypłukiwania zależy od rodzaju stosowanej HTZ. Poniższy czas trwania okresu wypłukiwania to sugerowane wytyczne, a badacze powinni kierować się własnym osądem sprawdzając poziomy FSH w surowicy. Jeśli poziom FSH w surowicy wynosi >40 mIU/ml w dowolnym momencie okresu wypłukiwania, kobietę można uznać za pomenopauzalną:

    • Minimum 1 tydzień na produkty hormonalne dopochwowe (krążki, kremy, żele)
    • Minimum 4 tygodnie dla produktów transdermalnych
    • Minimum 8 tygodni dla produktów do jamy ustnej
    • Inne produkty do podawania pozajelitowego mogą wymagać okresów wypłukiwania nawet do 6 miesięcy
  • A Kobiety w wieku rozrodczym wyrażają zgodę na stosowanie metod antykoncepcji. W przypadku badanego leku teratogennego i/lub gdy nie ma wystarczających informacji do oceny teratogenności (nie przeprowadzono badań przedklinicznych), wymagana jest wysoce skuteczna metoda antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie). Indywidualne metody antykoncepcji i czas trwania należy ustalić w porozumieniu z badaczem. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą przestrzegać instrukcji kontroli urodzeń, gdy okres półtrwania badanego leku jest dłuższy niż 24 godziny, antykoncepcja powinna być kontynuowana przez okres 30 dni plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć połówek -zyje. Okres półtrwania niwolumabu wynosi do 25 dni. WOCBP powinien zastosować adekwatną metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce badanego leku. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego produktu
  • Kobiety nie mogą karmić piersią
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą przestrzegać instrukcji kontroli urodzeń, gdy okres półtrwania badanego leku jest dłuższy niż 24 godziny, antykoncepcja powinna być kontynuowana przez okres 90 dni plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć połówek -zyje. Okres półtrwania niwolumabu wynosi do 25 dni. Dlatego mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą kontynuować antykoncepcję przez 31 tygodni (90 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku
• Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. mężczyźni po menopauzie lub mężczyźni bez sterylności chirurgicznej i azoospermią nie wymagają antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogą mieć czynnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego

• Osoby ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 4 mg deksametazonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Tocilizumab i vedolizumab są dozwolone, podobnie jak wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej

  • Pacjenci, którzy wymagają premedykacji kortykosteroidami z powodu alergii na kontrast, są wykluczeni z tego ograniczenia i mogą kontynuować rejestrację
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali alfa-PD-1 i/lub anty-CTLA-4, będą się kwalifikować, chyba że występują u nich działania niepożądane zdarzenia niepożądanego (AE) stopnia > 2. takiego leczenia. Protokół dopuszcza stałe fizjologiczne dawki zastępcze w przypadku niewydolności nadnerczy i tarczycy
• Obecnie otrzymuje terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, radioterapię, immunoterapię lub terapię biologiczną) lub eksperymentalny lek przeciwnowotworowy (dozwolone jest równoczesne leczenie zatwierdzonymi terapiami celowanymi).
• Kobieta w ciąży lub karmiąca
• Osoby z poważnymi schorzeniami medycznymi, neurologicznymi lub psychiatrycznymi, które zostały uznane za niezdolne do pełnego przestrzegania badanej terapii lub ocen, nie powinny być włączane
• Pacjenci z zapaleniem płuc w wywiadzie
• Dowody na aktywne infekcje =< 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (nie dotyczy infekcji wirusowych, co do których przypuszcza się, że są związane z rodzajem nowotworu podstawowego wymaganego do włączenia do badania)
• Stosowanie nieonkologicznych szczepionek zawierających żywe wirusy w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 12 tygodni przed podaniem badanego leku
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Znana historia dodatniego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), nawet jeśli w pełni immunokompetentna w terapii przeciwretrowirusowej (ART) - z powodu nieznanego wpływu HIV na odpowiedź immunologiczną na złożony niwolumab lub wyjątkowe spektrum toksyczności tych leków u pacjentów z HIV
• Historia alergii do badania składników leku
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
• Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej)