Intravenøs og intratekal nivolumab ved behandling av pasienter med leptomeningeal sykdom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha radiografisk og/eller CSF-cytologisk bevis på LMD. For pasienter med melanom: Må ha en bekreftet diagnose av primært sentralnervesystem (CNS) melanom, melanocytomer eller metastatisk melanom (kutan, akral-lentiginøs, uveal og slimhinneopprinnelse), basert på histologisk analyse av metastatisk vev og/eller kreftceller , arkivvev tillatt. For pasienter med lungekreft: ikke-småcellet, basert på histologisk analyse av metastatisk vev og/eller kreftceller, arkivvev tillatt
• Pasienter må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på =< 2
• Pasienter kan få steroider for å kontrollere symptomer relatert til CNS-involvering, men dosen må være =< 4 mg per 24 timer med deksametason (eller tilsvarende). Fysiologiske erstatningsdoser for binyrebarksvikt er tillatt i denne protokollen
• Pasienter som har mottatt stråling mot hjernen og/eller ryggraden, inkludert helhjernestråling, stereotaktisk strålekirurgi eller stereotaktisk strålebehandling (SBRT), er kvalifisert, men må ha fullført strålebehandling minst 7 dager før behandlingsstart

• Pasienter som har blitt behandlet med en godkjent målrettet behandling (BRAF-hemmer og/eller MEK-hemmer) vil få lov til å forbli på samtidig godkjent målrettet behandling. Ingen annen samtidig intratekal behandling med et annet middel er tillatt. For pasienter som har mottatt annen systemisk behandling, er minimum utvaskingsperiode som følger:

  • Pasienter som har fått tidligere IT-behandling må ha fått siste behandling >= 7 dager før behandlingsstart
  • Pasienter som har fått systemisk kjemoterapi må ha fått siste behandling >= 14 dager før behandlingsstart
  • Pasienter som har fått godkjent systemisk biologisk behandling (f. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) må ha fått sin siste behandling >= 2 uker før behandlingsstart
  • Pasienter som har mottatt andre undersøkelsesmidler må ha fått sin siste behandling >= 14 dager før behandlingsstart

• For pasienter med lungekreft:

  • For kjemoterapi: pasienter trenger ikke utvaskingsperiode, og kan fortsette med kjemoterapi under behandling med IT/IV nivolumab
  • Pasienter som har fått godkjent systemisk biologisk behandling (f. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) må ha fått sin siste behandling >= 2 uker før behandlingsstart
  • Pasienter som har mottatt andre undersøkelsesmidler må ha fått sin siste behandling >= 14 dager før behandlingsstart
  • Ingen annen samtidig intratekal behandling med et annet middel er tillatt
  • Pasienter som får behandling med tyrosinkinasehemmere eller andre målrettede terapimidler trenger ikke en utvaskingsperiode, og kan fortsette med tyrosinkinasehemmere eller andre målrettede terapimidler under behandling med IT/IV nivolumab
• Alder >= 18 år
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Blodplater >= 75 X 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin: =< 1,5 X ULN (isolert bilirubin > 1,5 X ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin < 35 %)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 X ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Kreatinin OR =< 2 x ULN; beregnet kreatininclearance ELLER >= 50 ml/min; 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min
• Fravær av kontraindikasjon for Ommaya reservoar

• Kvinner er kvalifisert til å delta hvis:

  • Ikke-fertil potensiale definert som pre-menopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) bekreftende]
  • En kvinne i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) og ikke er postmenopausal. Menopause er definert som 12 måneder med amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner under 55 år ha et serumfollikkelstimulerende hormon, (FSH) nivå > 40mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen

  • Kvinner behandlet med hormonerstatningsterapi (HRT) har sannsynligvis kunstig undertrykte FSH-nivåer og kan kreve en utvaskingsperiode for å oppnå et fysiologisk FSH-nivå. Varigheten av utvaskingsperioden er en funksjon av typen HRT som brukes. Varigheten av utvaskingsperioden nedenfor er foreslåtte retningslinjer, og etterforskerne bør bruke sin dømmekraft til å sjekke serum FSH-nivåer. Hvis serum-FSH-nivået er >40 mIU/ml til enhver tid under utvaskingsperioden, kan kvinnen betraktes som postmenopausal:

    • 1 uke minimum for vaginale hormonelle produkter (ringer, kremer, geler)
    • Minimum 4 uker for transdermale produkter
    • Minimum 8 uker for orale produkter
    • Andre parenterale produkter kan kreve utvaskingsperioder så lenge som 6 måneder
  • A kvinner i fertil alder godtar å bruke prevensjonsmetode(r). For et teratogent studielegemiddel og/eller når det er utilstrekkelig informasjon til å vurdere teratogenisitet (prekliniske studier er ikke utført), kreves det en eller flere svært effektive prevensjonsmetoder (sviktfrekvens på mindre enn 1 % per år). De individuelle prevensjonsmetodene og varigheten bør bestemmes i samråd med utrederen. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må følge instruksjonene for prevensjon når halveringstiden til undersøkelseslegemidlet er lengre enn 24 timer, prevensjon bør fortsette i en periode på 30 dager pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå fem halvparter -bor. Halveringstiden til nivolumab er opptil 25 dager. WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 23 uker (30 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose med undersøkelseslegemiddel. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før oppstart av undersøkelsesproduktet
  • Kvinner må ikke amme
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en sviktprosent på mindre enn 1 % per år. Utforskeren skal gjennomgå prevensjonsmetoder og tidsperioden prevensjon må følges. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må følge instruksjonene for prevensjon når halveringstiden til undersøkelsesmiddelet er større enn 24 timer, prevensjon bør fortsettes i en periode på 90 dager pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmidlet skal gjennomgå fem halvparter -bor. Halveringstiden til nivolumab er opptil 25 dager. Derfor må menn som er seksuelt aktive med WOCBP fortsette prevensjon i 31 uker (90 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose med undersøkelsesmiddel
• Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile og azoospermiske menn trenger ikke prevensjon

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling

• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 4 mg daglige deksametasonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Tocilizumab og vedolizumab er tillatt, i likhet med inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser i fravær av aktiv autoimmun sykdom

  • Personer som krever premedisinering med kortikosteroider for en kontrastallergi er ekskludert fra denne begrensningen og kan fortsette med påmelding
• Pasienter som tidligere har fått alfa-PD-1 og/eller anti-CTLA-4 vil være kvalifisert, med mindre de har pågående > grad 2 bivirkninger (AE) av slik behandling. Pågående fysiologiske erstatningsdoser for binyre- og skjoldbruskkjertelinsuffisiens er tillatt etter protokoll
• Mottar for tiden kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller undersøkelsesmedisin mot kreft (samtidig behandling med godkjente målrettede terapier er tillatt.)
• Gravid eller ammende kvinne
• Personer med alvorlig medisinsk, nevrologisk eller psykiatrisk tilstand som vurderes som ute av stand til å følge studieterapi eller vurderinger fullt ut, bør ikke meldes inn
• Pasienter med en historie med pneumonitt
• Bevis på aktive infeksjoner =< 7 dager før oppstart av studiemedikamentell behandling (gjelder ikke virusinfeksjoner som antas å være assosiert med den underliggende tumortypen som kreves for studiestart)
• Bruk av ikke-onkologiske vaksiner som inneholder levende virus for forebygging av infeksjonssykdommer innen 12 uker før studiemedisin
• Enhver positiv test for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), selv om de er fullstendig immunkompetent på antiretroviral terapi (ART) - på grunn av de ukjente effektene av HIV på immunresponsen til kombinert nivolumab eller det unike toksisitetsspekteret av disse medikamentene hos pasienter med HIV
• Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Fanger eller forsøkspersoner som er ufrivillig fengslet
• Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom