Intravenös och intratekal Nivolumab vid behandling av patienter med Leptomeningeal sjukdom

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha röntgen- och/eller CSF-cytologiska bevis på LMD. För patient med melanom: Måste ha en bekräftad diagnos av primärt melanom i centrala nervsystemet (CNS), melanocytom eller metastaserande melanom (kutant, akral-lentiginöst, uvealt och mukosalt ursprung), baserat på histologisk analys av metastaserad vävnad och/eller cancerceller , arkivvävnad tillåten. För patienter med lungcancer: icke-småcellig, baserad på histologisk analys av metastaserad vävnad och/eller cancerceller, arkivvävnad tillåten
• Patienter måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på =< 2
• Patienter kan få steroider för att kontrollera symtom relaterade till CNS-engagemang, men dosen måste vara =< 4 mg per 24 timmar av dexametason (eller motsvarande). Fysiologiska ersättningsdoser för binjurebarksvikt är tillåtna enligt detta protokoll
• Patienter som har fått strålning mot hjärnan och/eller ryggraden, inklusive strålning från hela hjärnan, stereotaktisk strålkirurgi eller stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT), är berättigade, men måste ha avslutat strålbehandlingen minst 7 dagar före behandlingens början

• Patienter som har behandlats med en godkänd riktad terapi (BRAF-hämmare och/eller MEK-hämmare) kommer att få stanna kvar på samtidig godkänd riktad terapi. Ingen annan samtidig intratekal behandling med ett annat medel kommer att tillåtas. För patienter som har fått andra systemiska behandlingar är den minsta uttvättningsperioden som följer:

  • Patienter som fått tidigare IT-behandling ska ha fått sin senaste behandling >= 7 dagar före behandlingsstart
  • Patienter som har fått systemisk kemoterapi måste ha fått sin senaste behandling >= 14 dagar före behandlingsstart
  • Patienter som har fått en godkänd systemisk biologisk behandling (t. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) måste ha fått sin senaste behandling >= 2 veckor före behandlingsstart
  • Patienter som har fått andra prövningsmedel måste ha fått sin senaste behandling >= 14 dagar före behandlingens början

• För patienter med lungcancer:

  • För kemoterapi: patienter behöver ingen tvättperiod och kan fortsätta med kemoterapi under behandling med IT/IV nivolumab
  • Patienter som har fått en godkänd systemisk biologisk behandling (t. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) måste ha fått sin senaste behandling >= 2 veckor före behandlingsstart
  • Patienter som har fått andra prövningsmedel måste ha fått sin senaste behandling >= 14 dagar före behandlingens början
  • Ingen annan samtidig intratekal behandling med ett annat medel kommer att tillåtas
  • Patienter som behandlas med tyrosinkinashämmare eller andra riktade terapimedel behöver ingen tvättningsperiod och kan fortsätta med tyrosinkinashämmare eller andra riktade terapimedel under behandling med IT/IV nivolumab
• Ålder >= 18 år
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Blodplättar >= 75 X 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin: =< 1,5 X ULN (isolerat bilirubin > 1,5 X ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin < 35%)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 X ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Kreatinin OR =< 2 x ULN; beräknat kreatininclearance ELLER >= 50 ml/min; 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Avsaknad av kontraindikation för Ommaya-reservoar

• Kvinnor är berättigade att delta om:

  • Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 MlU/mL och estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bekräftande]
  • En kvinna i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) och som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha en serumfollikelstimulerande hormon (FSH) nivå > 40mIU/ml för att bekräfta klimakteriet

  • Kvinnor som behandlas med hormonersättningsterapi (HRT) har sannolikt artificiellt undertryckta FSH-nivåer och kan behöva en tvättperiod för att få en fysiologisk FSH-nivå. Varaktigheten av tvättperioden är en funktion av den typ av HRT som används. Längden på uttvättningsperioden nedan är föreslagna riktlinjer och utredarna bör använda sin bedömning för att kontrollera serumnivåerna av FSH. Om serum-FSH-nivån är >40 mIU/ml någon gång under tvättperioden, kan kvinnan anses vara postmenopausal:

    • Minst 1 vecka för vaginala hormonella produkter (ringar, krämer, geler)
    • Minst 4 veckor för transdermala produkter
    • Minst 8 veckor för orala produkter
    • Andra parenterala produkter kan kräva tvättperioder så långa som 6 månader
  • A Kvinnor i fertil ålder samtycker till att använda preventivmetod(er). För ett teratogent studieläkemedel och/eller när det inte finns tillräcklig information för att bedöma teratogenicitet (prekliniska studier har inte gjorts) krävs en eller flera mycket effektiva preventivmetoder (felfrekvens på mindre än 1 % per år). De individuella preventivmetoderna och varaktigheten bör bestämmas i samråd med utredaren. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste följa instruktioner för preventivmedel när halveringstiden för prövningsläkemedlet är längre än 24 timmar, preventivmedel bör fortsätta under en period av 30 dagar plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå fem halvor -liv. Halveringstiden för nivolumab är upp till 25 dagar. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar före start av prövningsprodukten
  • Kvinnor får inte amma
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda vilken preventivmetod som helst med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Utredaren ska se över preventivmetoder och den tidsperiod som preventivmedel måste följas. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste följa instruktioner för preventivmedel när halveringstiden för prövningsläkemedlet är längre än 24 timmar, preventivmedel bör fortsätta under en period av 90 dagar plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå fem halvor -liv. Halveringstiden för nivolumab är upp till 25 dagar. Därför måste män som är sexuellt aktiva med WOCBP fortsätta med preventivmedel i 31 veckor (90 dagar plus den tid som krävs för nivolumab att genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet
• Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila och azoosperma män behöver inte preventivmedel

Exklusions kriterier:

• Patienter får inte ha aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling

• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 4 mg dagliga dexametasonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Tocilizumab och vedolizumab är tillåtna, liksom inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom

  • Försökspersoner som kräver premedicinering med kortikosteroider för kontrastallergi är uteslutna från denna begränsning och kan fortsätta med inskrivning
• Patienter som tidigare har fått alfa-PD-1 och/eller anti-CTLA-4 kommer att vara berättigade, såvida de inte har pågående > grad 2 biverkningar (AE) av sådan behandling. Pågående fysiologiska ersättningsdoser för binjure- och sköldkörtelinsufficiens är tillåtna enligt protokoll
• Får för närvarande cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller läkemedel mot cancer (samtidig behandling med godkända riktade terapier är tillåten.)
• Dräktig eller ammande hona
• Försökspersoner med allvarliga medicinska, neurologiska eller psykiatriska tillstånd som bedöms vara oförmögna att fullt ut följa studieterapi eller bedömningar bör inte inskrivas
• Patienter med en historia av pneumonit
• Bevis på aktiva infektioner =< 7 dagar före påbörjande av studieläkemedelsterapi (gäller inte virusinfektioner som antas vara associerade med den underliggande tumörtyp som krävs för inträde i studien)
• Användning av icke-onkologiska vacciner som innehåller levande virus för att förebygga infektionssjukdomar inom 12 veckor före studieläkemedlet
• Alla positivt test för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) även om det är helt immunkompetent på antiretroviral terapi (ART) - på grund av de okända effekterna av HIV på immunsvaret mot kombinerat nivolumab eller det unika toxicitetsspektrumet av dessa läkemedel hos patienter med HIV
• Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade
• Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom