Nivolumab intravenoso e intratecal no tratamento de pacientes com doença leptomeníngea

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter evidência radiográfica e/ou citológica do LCR de LMD. Para paciente com melanoma: Deve ter um diagnóstico confirmado de melanoma primário do sistema nervoso central (SNC), melanocitomas ou melanoma metastático (cutâneo, acral-lentiginoso, uveal e mucoso na origem), com base na análise histológica de tecido metastático e/ou células cancerígenas , tecido de arquivo permitido. Para pacientes com câncer de pulmão: células não pequenas, com base na análise histológica de tecido metastático e/ou células cancerígenas, tecido de arquivo permitido
• Os pacientes devem ter um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Os pacientes podem receber esteróides para controlar os sintomas relacionados ao envolvimento do SNC, mas a dose deve ser =< 4 mg por 24 horas de dexametasona (ou equivalente). Doses de reposição fisiológica para insuficiência adrenal são permitidas neste protocolo
• Pacientes que receberam radiação no cérebro e/ou coluna vertebral, incluindo radiação cerebral total, radiocirurgia estereotáxica ou radioterapia estereotáxica corporal (SBRT), são elegíveis, mas devem ter concluído o tratamento com radiação pelo menos 7 dias antes do início do tratamento

• Os pacientes que foram tratados com uma terapia direcionada aprovada (inibidor de BRAF e/ou inibidor de MEK) poderão permanecer em terapia direcionada aprovada concomitante. Nenhuma outra terapia intratecal concomitante com outro agente será permitida. Para pacientes que receberam outras terapias sistêmicas, o período mínimo de wash out é o seguinte:

  • Pacientes que receberam terapia IT anterior devem ter recebido seu último tratamento >= 7 dias antes do início do tratamento
  • Pacientes que receberam quimioterapia sistêmica devem ter recebido seu último tratamento >= 14 dias antes do início do tratamento
  • Pacientes que receberam uma terapia biológica sistêmica aprovada (por exemplo, anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) devem ter recebido seu último tratamento >= 2 semanas antes do início do tratamento
  • Os pacientes que receberam qualquer outro agente experimental devem ter recebido seu último tratamento >= 14 dias antes do início do tratamento

• Para pacientes com câncer de pulmão:

  • Para quimioterapia: os pacientes não precisam de um período de washout e podem continuar com a quimioterapia durante o tratamento com nivolumab IT/IV
  • Pacientes que receberam uma terapia biológica sistêmica aprovada (por exemplo, anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) devem ter recebido seu último tratamento >= 2 semanas antes do início do tratamento
  • Os pacientes que receberam qualquer outro agente experimental devem ter recebido seu último tratamento >= 14 dias antes do início do tratamento
  • Nenhuma outra terapia intratecal concomitante com outro agente será permitida
  • Os pacientes que estão recebendo tratamento com inibidores de tirosina quinase ou outros agentes de terapia direcionada não requerem um período de washout e podem continuar com inibidores de tirosina quinase ou outros agentes de terapia direcionada durante o tratamento com nivolumab IT/IV
• Idade >= 18 anos
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Plaquetas >= 75 X 10^9/L
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 X limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total: =< 1,5 X LSN (bilirrubina isolada > 1,5 X LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta < 35%)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 X LSN
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Creatinina OU =< 2 x LSN; depuração de creatinina calculada OU >= 50 mL/min; Depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Ausência de contra-indicação para o reservatório de Ommaya

• As mulheres são elegíveis para participar se:

  • Potencial de não engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/mL e estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) é confirmatória]
  • Uma Mulher com potencial para engravidar (WOCBP) é definida como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) e que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos de idade, na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem apresentar nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40mIU/mL para confirmar a menopausa

  • As mulheres tratadas com terapia de reposição hormonal (TRH) provavelmente terão níveis de FSH artificialmente suprimidos e podem precisar de um período de washout para obter um nível fisiológico de FSH. A duração do período de washout é uma função do tipo de HRT usado. A duração do período de washout abaixo são diretrizes sugeridas e os investigadores devem usar seu julgamento ao verificar os níveis séricos de FSH. Se o nível sérico de FSH for >40 mIU/ml em qualquer momento durante o período de washout, a mulher pode ser considerada pós-menopausa:

    • Mínimo de 1 semana para produtos hormonais vaginais (anéis, cremes, géis)
    • Mínimo de 4 semanas para produtos transdérmicos
    • Mínimo de 8 semanas para produtos orais
    • Outros produtos parenterais podem exigir períodos de washout de até 6 meses
  • A Mulheres com potencial para engravidar concordam em usar método(s) de contracepção. Para um medicamento teratogênico em estudo e/ou quando não há informações suficientes para avaliar a teratogenicidade (estudos pré-clínicos não foram realizados), é necessário um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1% ao ano). Os métodos individuais de contracepção e duração devem ser determinados em consulta com o investigador. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento experimental for superior a 24 horas, a contracepção deve ser continuada por um período de 30 dias mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias -vidas. A meia-vida do nivolumab é de até 25 dias. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do produto experimental
  • As mulheres não devem estar amamentando
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. O investigador deve revisar os métodos contraceptivos e o período de tempo em que a contracepção deve ser seguida. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento experimental for superior a 24 horas, a contracepção deve ser continuada por um período de 90 dias mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias -vidas. A meia-vida do nivolumab é de até 25 dias. Portanto, homens sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por 31 semanas (90 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental
• Mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis e homens azoospérmicos não precisam de contracepção

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico

• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 4 mg equivalentes diários de dexametasona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Tocilizumabe e vedolizumabe são permitidos, assim como esteróides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal na ausência de doença autoimune ativa

  • Indivíduos que requerem pré-medicação com corticosteróides para alergia ao contraste são excluídos desta restrição e podem prosseguir com a inscrição
• Os pacientes que receberam alfa-PD-1 e/ou anti-CTLA-4 anteriormente serão elegíveis, a menos que tenham efeitos colaterais contínuos de evento adverso (EA) de grau 2 de tal terapia. Doses de reposição fisiológica contínua para insuficiência adrenal e tireoidiana são permitidas no protocolo
• Atualmente recebendo terapia contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica) ou medicamento anti-câncer em investigação (o tratamento concomitante com terapias direcionadas aprovadas é permitido).
• Fêmea grávida ou lactante
• Indivíduos com condições médicas, neurológicas ou psiquiátricas importantes que são julgados como incapazes de cumprir totalmente a terapia ou avaliações do estudo não devem ser inscritos
• Pacientes com história de pneumonite
• Evidência de infecções ativas = < 7 dias antes do início da terapia medicamentosa do estudo (não se aplica a infecções virais que se presume estarem associadas ao tipo de tumor subjacente necessário para entrada no estudo)
• Uso de vacinas não oncológicas contendo vírus vivo para prevenção de doenças infecciosas dentro de 12 semanas antes do medicamento do estudo
• Qualquer teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS), mesmo se totalmente imunocompetente em terapia antirretroviral (ART) - devido aos efeitos desconhecidos do HIV na resposta imune ao nivolumab combinado ou ao espectro de toxicidade único desses medicamentos em pacientes com HIV
• Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
• Indivíduos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)