Intravenøs og intrathekal nivolumab til behandling af patienter med leptomeningeal sygdom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have røntgen- og/eller CSF-cytologiske tegn på LMD. Til patient med melanom: Skal have en bekræftet diagnose af primært centralnervesystem (CNS) melanom, melanocytomer eller metastatisk melanom (kutan, akral-lentiginøs, uveal og slimhinde) baseret på histologisk analyse af metastatisk væv og/eller cancerceller , arkivvæv tilladt. For patienter med lungecancer: ikke-småcellet, baseret på histologisk analyse af metastatisk væv og/eller cancerceller, arkivvæv tilladt
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på =< 2
• Patienter kan få steroider for at kontrollere symptomer relateret til CNS-involvering, men dosis skal være =< 4 mg pr. 24 timers dexamethason (eller tilsvarende). Fysiologiske erstatningsdoser for binyrebarkinsufficiens er tilladt i denne protokol
• Patienter, der har modtaget stråling til hjernen og/eller rygsøjlen, inklusive helhjernebestråling, stereotaktisk strålekirurgi eller stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT), er berettigede, men skal have gennemført strålebehandling mindst 7 dage før behandlingsstart

• Patienter, der er blevet behandlet med en godkendt målrettet terapi (BRAF-hæmmer og/eller MEK-hæmmer), vil få lov til at forblive i samtidig godkendt målrettet terapi. Ingen anden samtidig intratekal behandling med et andet middel vil være tilladt. For patienter, der har modtaget andre systemiske behandlinger, er minimum udvaskningsperiode som følger:

  • Patienter, der tidligere har modtaget it-behandling, skal have modtaget deres sidste behandling >= 7 dage før behandlingsstart
  • Patienter, der har modtaget systemisk kemoterapi, skal have modtaget deres sidste behandling >= 14 dage før behandlingsstart
  • Patienter, der har modtaget en godkendt systemisk biologisk behandling (f. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) skal have modtaget deres sidste behandling >= 2 uger før behandlingsstart
  • Patienter, der har modtaget andre forsøgsmidler, skal have modtaget deres sidste behandling >= 14 dage før behandlingens start

• Til patienter med lungekræft:

  • Til kemoterapi: patienter behøver ikke en udvaskningsperiode og kan fortsætte med kemoterapi under behandling med IT/IV nivolumab
  • Patienter, der har modtaget en godkendt systemisk biologisk behandling (f. anti-PD-1, anti-CTLA4, IL2, interferon) skal have modtaget deres sidste behandling >= 2 uger før behandlingsstart
  • Patienter, der har modtaget andre forsøgsmidler, skal have modtaget deres sidste behandling >= 14 dage før behandlingens start
  • Ingen anden samtidig intratekal behandling med et andet middel vil være tilladt
  • Patienter, der er i behandling med tyrosinkinasehæmmere eller andre målrettede terapimidler, kræver ikke en udvaskningsperiode og kan fortsætte med tyrosinkinasehæmmere eller andre målrettede terapimidler under behandling med IT/IV nivolumab
• Alder >= 18 år
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Blodplader >= 75 X 10^9/L
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin: =< 1,5 X ULN (isoleret bilirubin > 1,5 X ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35 %)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 X ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Kreatinin OR =< 2 x ULN; beregnet kreatininclearance ELLER >= 50 ml/min; 24-timers urin kreatinin clearance >= 50 ml/min
• Fravær af kontraindikation for Ommaya reservoir

• Kvinder er berettiget til at deltage, hvis:

  • Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L) bekræftende]
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi) og ikke er postmenopausal. Menopause er defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 40mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen

  • Kvinder behandlet med hormonsubstitutionsterapi (HRT) har sandsynligvis kunstigt undertrykte FSH-niveauer og kan kræve en udvaskningsperiode for at opnå et fysiologisk FSH-niveau. Varigheden af ​​udvaskningsperioden er en funktion af den anvendte type HRT. Varigheden af ​​udvaskningsperioden nedenfor er foreslåede retningslinjer, og efterforskerne bør bruge deres dømmekraft til at kontrollere serum-FSH-niveauer. Hvis serum-FSH-niveauet er >40 mIU/ml på noget tidspunkt i udvaskningsperioden, kan kvinden betragtes som postmenopausal:

    • 1 uge minimum for vaginale hormonprodukter (ringe, cremer, geler)
    • 4 uger minimum for transdermale produkter
    • Minimum 8 uger for orale produkter
    • Andre parenterale produkter kan kræve udvaskningsperioder helt op til 6 måneder
  • Kvinder i den fødedygtige alder accepterer at bruge præventionsmetode(r). For et teratogent forsøgslægemiddel og/eller når der er utilstrækkelig information til at vurdere teratogenicitet (prækliniske undersøgelser er ikke blevet udført), kræves der en eller flere yderst effektive præventionsmetoder (fejlrate på mindre end 1 % pr. år). De individuelle præventionsmetoder og varighed bør bestemmes i samråd med investigator. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal følge instruktionerne for prævention, når halveringstiden for forsøgslægemidlet er større end 24 timer, prævention skal fortsættes i en periode på 30 dage plus den tid, det tager, før forsøgslægemidlet gennemgår fem halvdele - lever. Halveringstiden for nivolumab er op til 25 dage. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 23 uger (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​forsøgsproduktet
  • Kvinder må ikke amme
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Undersøgeren skal gennemgå præventionsmetoder og den tidsperiode, præventionen skal følges. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal følge instruktionerne for prævention, når halveringstiden for forsøgslægemidlet er større end 24 timer, prævention skal fortsættes i en periode på 90 dage plus den tid, det tager, for at forsøgslægemidlet skal gennemgå fem halvdele - lever. Halveringstiden for nivolumab er op til 25 dage. Derfor skal mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, fortsætte prævention i 31 uger (90 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet
• Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile og azoospermiske mænd, behøver ikke prævention

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling

• Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 4 mg daglig dexamethasonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Tocilizumab og vedolizumab er tilladt, ligesom inhalerede eller topiske steroider og adrenal erstatningsdoser i fravær af aktiv autoimmun sygdom

  • Forsøgspersoner, der kræver præmedicinering med kortikosteroider for en kontrastallergi, er udelukket fra denne begrænsning og kan fortsætte med tilmelding
• Patienter, der tidligere har modtaget alfa-PD-1 og/eller anti-CTLA-4, vil være berettigede, medmindre de har vedvarende > grad 2 bivirkninger (AE) af en sådan behandling. Løbende fysiologiske erstatningsdoser for binyre- og skjoldbruskkirtelinsufficiens er tilladt efter protokol
• Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller forsøgsmedicin mod kræft (samtidig behandling med godkendte målrettede terapier er tilladt).
• Drægtig eller ammende kvinde
• Forsøgspersoner med alvorlig medicinsk, neurologisk eller psykiatrisk tilstand, som vurderes ude af stand til fuldt ud at overholde studieterapi eller vurderinger, bør ikke tilmeldes
• Patienter med en historie med pneumonitis
• Evidens for aktive infektioner =< 7 dage før påbegyndelse af studiets lægemiddelbehandling (gælder ikke virale infektioner, der formodes at være forbundet med den underliggende tumortype, der kræves til undersøgelsen)
• Brug af ikke-onkologiske vacciner indeholdende levende virus til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 12 uger før undersøgelseslægemidlet
• Enhver positiv test for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), selvom det er fuldt immunkompetent til antiretroviral behandling (ART) - på grund af de ukendte virkninger af HIV på immunresponset på kombineret nivolumab eller det unikke toksicitetsspektrum af disse lægemidler hos patienter med HIV
• Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet
• Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom