Intravenöses und intrathekales Nivolumab bei der Behandlung von Patienten mit leptomeningealer Erkrankung

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen röntgenologischen und/oder zytologischen Liquornachweis von LMD haben. Für Patienten mit Melanom: Muss eine bestätigte Diagnose eines primären Zentralnervensystem (ZNS)-Melanoms, Melanozytoms oder metastasierenden Melanoms (kutaner, akral-lentiginöser, uvealer und mukosaler Herkunft) haben, basierend auf einer histologischen Analyse von metastatischem Gewebe und/oder Krebszellen , Archivgewebe erlaubt. Für Patienten mit Lungenkrebs: nicht kleinzellig, basierend auf histologischer Analyse von metastatischem Gewebe und/oder Krebszellen, Archivgewebe zulässig
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2 haben
• Die Patienten können Steroide erhalten, um die Symptome im Zusammenhang mit einer ZNS-Beteiligung zu kontrollieren, aber die Dosis muss < 4 mg Dexamethason (oder das Äquivalent) pro 24 Stunden betragen. Physiologische Ersatzdosen bei Nebenniereninsuffizienz sind in diesem Protokoll erlaubt
• Patienten, die eine Bestrahlung des Gehirns und/oder der Wirbelsäule erhalten haben, einschließlich Ganzhirnbestrahlung, stereotaktische Radiochirurgie oder stereotaktische Körperbestrahlungstherapie (SBRT), sind förderfähig, müssen jedoch die Bestrahlungsbehandlung mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung abgeschlossen haben

• Patienten, die mit einer zugelassenen zielgerichteten Therapie (BRAF-Hemmer und/oder MEK-Hemmer) behandelt wurden, dürfen gleichzeitig eine zugelassene zielgerichtete Therapie erhalten. Eine andere gleichzeitige intrathekale Therapie mit einem anderen Wirkstoff ist nicht zulässig. Für Patienten, die andere systemische Therapien erhalten haben, ist die Mindestauswaschzeit wie folgt:

  • Patienten, die zuvor eine IT-Therapie erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung >= 7 Tage vor Beginn der Behandlung erhalten haben
  • Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung >= 14 Tage vor Beginn der Behandlung erhalten haben
  • Patienten, die eine zugelassene systemische biologische Therapie erhalten haben (z. Anti-PD-1, Anti-CTLA4, IL2, Interferon) müssen ihre letzte Behandlung >= 2 Wochen vor Behandlungsbeginn erhalten haben
  • Patienten, die andere Prüfsubstanzen erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung >= 14 Tage vor Beginn der Behandlung erhalten haben

• Für Patienten mit Lungenkrebs:

  • Bei Chemotherapie: Die Patienten benötigen keine Auswaschphase und können die Chemotherapie während der Behandlung mit IT/IV Nivolumab fortsetzen
  • Patienten, die eine zugelassene systemische biologische Therapie erhalten haben (z. Anti-PD-1, Anti-CTLA4, IL2, Interferon) müssen ihre letzte Behandlung >= 2 Wochen vor Behandlungsbeginn erhalten haben
  • Patienten, die andere Prüfsubstanzen erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung >= 14 Tage vor Beginn der Behandlung erhalten haben
  • Eine andere gleichzeitige intrathekale Therapie mit einem anderen Wirkstoff ist nicht zulässig
  • Patienten, die mit Tyrosinkinase-Inhibitoren oder anderen zielgerichteten Therapien behandelt werden, benötigen keine Auswaschphase und können während der Behandlung mit IT/IV Nivolumab mit Tyrosinkinase-Inhibitoren oder anderen zielgerichteten Therapien fortfahren
• Alter >= 18 Jahre
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Blutplättchen >= 75 x 10^9/L
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin: =< 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Kreatinin ODER = < 2 x ULN; berechnete Kreatinin-Clearance ODER >= 50 ml/min; 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Keine Kontraindikation für das Ommaya-Reservoir

• Frauen sind teilnahmeberechtigt, wenn:

  • Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/mL und Estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L) bestätigend]
  • Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat und nicht postmenopausal ist. Die Menopause ist definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen

  • Frauen, die mit einer Hormonersatztherapie (HRT) behandelt werden, haben wahrscheinlich künstlich unterdrückte FSH-Spiegel und benötigen möglicherweise eine Auswaschphase, um einen physiologischen FSH-Spiegel zu erreichen. Die Dauer der Auswaschphase ist eine Funktion der verwendeten HRT-Art. Die nachstehende Dauer der Auswaschphase sind empfohlene Richtlinien, und die Prüfärzte sollten bei der Überprüfung der Serum-FSH-Spiegel nach eigenem Ermessen vorgehen. Wenn der Serum-FSH-Spiegel zu irgendeinem Zeitpunkt während der Auswaschphase > 40 mIU/ml beträgt, kann die Frau als postmenopausal betrachtet werden:

    • Mindestens 1 Woche für vaginale Hormonprodukte (Ringe, Cremes, Gele)
    • Mindestens 4 Wochen für transdermale Produkte
    • Mindestens 8 Wochen für orale Produkte
    • Bei anderen parenteralen Produkten können Auswaschzeiten von bis zu 6 Monaten erforderlich sein
  • A Frauen im gebärfähigen Alter erklären sich damit einverstanden, Verhütungsmethoden anzuwenden. Für ein teratogenes Studienmedikament und/oder wenn keine ausreichenden Informationen zur Beurteilung der Teratogenität vorliegen (präklinische Studien wurden nicht durchgeführt), ist eine hochwirksame(n) Verhütungsmethode(n) (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) erforderlich. Die einzelnen Verhütungsmethoden und die Dauer sollten in Absprache mit dem Prüfarzt festgelegt werden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen die Anweisungen zur Empfängnisverhütung befolgen, wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats größer als 24 Stunden ist. Die Empfängnisverhütung sollte für einen Zeitraum von 30 Tagen plus der Zeit fortgesetzt werden, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünfeinhalb durchläuft -Leben. Die Halbwertszeit von Nivolumab beträgt bis zu 25 Tage. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. WOCBP muss einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats aufweisen
  • Frauen dürfen nicht stillen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Anweisungen zur Empfängnisverhütung befolgen, wenn die Halbwertszeit des Prüfmedikaments größer als 24 Stunden ist. Die Empfängnisverhütung sollte für einen Zeitraum von 90 Tagen plus der Zeit fortgesetzt werden, die erforderlich ist, damit das Prüfmedikament fünfeinhalb durchläuft -Leben. Die Halbwertszeit von Nivolumab beträgt bis zu 25 Tage. Daher müssen Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, die Empfängnisverhütung für 31 Wochen (90 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen
• Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile und azoospermische Männer, benötigen keine Empfängnisverhütung

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen keine aktive Autoimmunerkrankung haben, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen

• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 4 mg täglich Dexamethason-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Tocilizumab und Vedolizumab sind erlaubt, ebenso wie inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt

  • Patienten, die eine Prämedikation mit Kortikosteroiden für eine Kontrastmittelallergie benötigen, sind von dieser Einschränkung ausgenommen und können mit der Registrierung fortfahren
• Patienten, die zuvor Alpha-PD-1 und/oder Anti-CTLA-4 erhalten haben, kommen in Frage, es sei denn, sie haben anhaltende unerwünschte Ereignisse (AE) > Grad 2 von Nebenwirkungen einer solchen Therapie. Laufende physiologische Ersatzdosen für Nebennieren- und Schilddrüseninsuffizienz sind laut Protokoll erlaubt
• Gegenwärtige Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie) oder ein Prüfpräparat gegen Krebs (eine gleichzeitige Behandlung mit zugelassenen zielgerichteten Therapien ist zulässig.)
• Schwangere oder stillende Frau
• Patienten mit schwerwiegenden medizinischen, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die als nicht in der Lage beurteilt werden, die Studientherapie oder die Beurteilungen vollständig einzuhalten, sollten nicht aufgenommen werden
• Patienten mit Pneumonitis in der Vorgeschichte
• Nachweis aktiver Infektionen = < 7 Tage vor Beginn der Studienmedikamententherapie (gilt nicht für Virusinfektionen, die vermutlich mit dem zugrunde liegenden Tumortyp assoziiert sind, der für den Studieneintritt erforderlich ist)
• Verwendung von nicht-onkologischen Impfstoffen, die Lebendviren enthalten, zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 12 Wochen vor dem Studienmedikament
• Jeder positive Test auf Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS), selbst bei vollständiger Immunkompetenz unter antiretroviraler Therapie (ART) – aufgrund der unbekannten Auswirkungen von HIV auf die Immunantwort auf kombiniertes Nivolumab oder des einzigartigen Toxizitätsspektrums dieser Medikamente bei Patienten mit HIV
• Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
• Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind