Внутривенное и интратекальное введение ниволумаба в лечении пациентов с лептоменингиальной болезнью

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь рентгенографические и/или цитологические доказательства LMD. Для пациентов с меланомой: должен быть подтвержден диагноз первичной меланомы центральной нервной системы (ЦНС), меланоцитомы или метастатической меланомы (кожной, акрально-лентигинозной, увеальной и слизистой происхождения), на основании гистологического анализа метастатической ткани и/или раковых клеток. Архивная ткань разрешена. Для пациентов с раком легкого: немелкоклеточный, на основе гистологического анализа метастатической ткани и/или раковых клеток, допускается архивная ткань
• Пациенты должны иметь функциональный статус (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Пациенты могут получать стероиды для контроля симптомов, связанных с поражением ЦНС, но доза должна составлять < 4 мг дексаметазона в сутки (или эквивалента). В этом протоколе разрешены физиологические заместительные дозы при надпочечниковой недостаточности.
• Пациенты, получившие облучение головного мозга и/или позвоночника, включая облучение всего головного мозга, стереотаксическую радиохирургию или стереотаксическую лучевую терапию тела (SBRT), имеют право на участие, но должны пройти лучевую терапию не менее чем за 7 дней до начала лечения.

• Пациентам, получавшим одобренную таргетную терапию (ингибитор BRAF и/или ингибитор MEK), будет разрешено продолжать одновременную утвержденную таргетную терапию. Никакая другая сопутствующая интратекальная терапия с другим агентом не допускается. Для пациентов, получавших другие системные терапии, минимальный период вымывания следующий:

  • Пациенты, ранее получавшие ИТ-терапию, должны были получить свое последнее лечение >= 7 дней до начала лечения.
  • Пациенты, получавшие системную химиотерапию, должны были получить свое последнее лечение >= за 14 дней до начала лечения.
  • Пациенты, получившие одобренную системную биологическую терапию (например, анти-PD-1, анти-CTLA4, IL2, интерферон) должны были получить последнее лечение >= за 2 недели до начала лечения
  • Пациенты, которые получали какие-либо другие исследуемые препараты, должны были получить свое последнее лечение >= 14 дней до начала лечения.

• Для больных раком легких:

  • Для химиотерапии: пациентам не требуется период вымывания, и они могут продолжать химиотерапию во время лечения в/в/в/в ниволумабом.
  • Пациенты, получившие одобренную системную биологическую терапию (например, анти-PD-1, анти-CTLA4, IL2, интерферон) должны были получить последнее лечение >= за 2 недели до начала лечения
  • Пациенты, которые получали какие-либо другие исследуемые препараты, должны были получить свое последнее лечение >= 14 дней до начала лечения.
  • Никакая другая сопутствующая интратекальная терапия с другим агентом не допускается.
  • Пациентам, получающим лечение ингибиторами тирозинкиназы или другими препаратами таргетной терапии, не требуется период вымывания, и они могут продолжать лечение ингибиторами тирозинкиназы или другими препаратами таргетной терапии во время лечения ниволумабом в/в/в/в.
• Возраст >= 18 лет
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 X 10^9/л
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Тромбоциты >= 75 X 10^9/л
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 X верхняя граница нормы (ULN)
• Общий билирубин: = < 1,5 X ВГН (выделенный билирубин > 1,5 X ВГН приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35%)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 X ВГН
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Креатинин OR = < 2 x ULN; расчетный клиренс креатинина ИЛИ >= 50 мл/мин; 24-часовой клиренс креатинина мочи >= 50 мл/мин
• Отсутствие противопоказаний для водоема Оммайя

• Женщины имеют право участвовать, если:

  • Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 МЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл (<140 пмоль/л) является подтверждением]
  • Женщина детородного возраста (WOCBP) определяется как любая женщина, у которой наступила менархе, которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) и не находится в постменопаузе. Менопауза определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин в возрасте до 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл.

  • Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), вероятно, имеют искусственно подавленные уровни ФСГ, и им может потребоваться период вымывания для достижения физиологического уровня ФСГ. Продолжительность периода вымывания зависит от типа используемой ЗГТ. Продолжительность периода вымывания, указанная ниже, является рекомендуемой, и исследователи должны использовать свое суждение при проверке уровней ФСГ в сыворотке. Если уровень ФСГ в сыворотке >40 мМЕ/мл в любое время в течение периода вымывания, женщина может считаться постменопаузальной:

    • Минимум 1 неделя для вагинальных гормональных препаратов (кольца, кремы, гели)
    • Минимум 4 недели для трансдермальных продуктов
    • Минимум 8 недель для пероральных продуктов
    • Для других парентеральных препаратов может потребоваться период вымывания до 6 месяцев.
  • Женщина детородного возраста соглашается использовать метод(ы) контрацепции. Для тератогенного исследуемого препарата и/или при недостаточности информации для оценки тератогенности (доклинические исследования не проводились) требуется высокоэффективный(е) метод(ы) контрацепции (частота неудач менее 1% в год). Индивидуальные методы контрацепции и продолжительность должны быть определены в консультации с исследователем. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны следовать инструкциям по контролю над рождаемостью, когда период полураспада исследуемого препарата превышает 24 часа, контрацепция должна продолжаться в течение 30 дней плюс время, необходимое для прохождения исследуемым препаратом пяти половинных часов. -жизни. Период полувыведения ниволумаба составляет до 25 дней. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения пяти периодов полувыведения ниволумаба) после последней дозы исследуемого препарата. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала применения исследуемого продукта.
  • Женщины не должны кормить грудью
• Сексуально активные мужчины с WOCBP должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Исследователь должен рассмотреть методы контрацепции и период времени, в течение которого необходимо соблюдать контрацепцию. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны следовать инструкциям по контролю над рождаемостью, когда период полураспада исследуемого препарата превышает 24 часа, контрацепция должна продолжаться в течение 90 дней плюс время, необходимое для прохождения исследуемым препаратом пяти половинных часов. -жизни. Период полувыведения ниволумаба составляет до 25 дней. Таким образом, сексуально активные мужчины с WOCBP должны продолжать контрацепцию в течение 31 недели (90 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.
• Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, и мужчинам с азооспермией не требуются средства контрацепции).

Критерий исключения:

• У пациентов не должно быть активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 4 мг эквивалентов дексаметазона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Разрешены тоцилизумаб и ведолизумаб, а также ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

  • Субъекты, которым требуется премедикация кортикостероидами при аллергии на контраст, исключены из этого ограничения и могут продолжить регистрацию.
• Пациенты, которые ранее получали альфа-PD-1 и/или анти-CTLA-4, будут иметь право на участие, если только у них не будут продолжаться побочные эффекты (НЯ) > 2 степени такой терапии. По протоколу разрешены постоянные физиологические заместительные дозы при недостаточности надпочечников и щитовидной железы.
• В настоящее время получает противораковое лечение (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая терапия) или исследуемый противораковый препарат (разрешено одновременное лечение утвержденными таргетными препаратами).
• Беременная или кормящая женщина
• Субъекты с серьезным медицинским, неврологическим или психическим заболеванием, которые признаны неспособными полностью соблюдать исследуемую терапию или оценки, не должны быть зачислены
• Пациенты с пневмонитом в анамнезе
• Доказательства активных инфекций = < 7 дней до начала исследуемой лекарственной терапии (не относится к вирусным инфекциям, которые предположительно связаны с основным типом опухоли, необходимым для включения в исследование)
• Использование неонкологических вакцин, содержащих живой вирус, для профилактики инфекционных заболеваний в течение 12 недель до введения исследуемого препарата.
• Любой положительный тест на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе даже при полной иммунокомпетентности на антиретровирусной терапии (АРТ) — из-за неизвестного влияния ВИЧ на иммунный ответ на комбинированный ниволумаб или уникального спектра токсичности этих препаратов у пациентов с ВИЧ
• Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
• Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.