染料木黄酮糖苷配基对糖皮质激素诱导的骨质疏松症的影响
染料木素苷元在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中的代谢、内分泌和中枢作用
研究概览
详细说明
糖皮质激素诱发的骨质疏松症 (GIOP) 是使用糖皮质激素的主要副作用之一，会导致骨折风险增加。 糖皮质激素治疗会影响骨量、糖类和脂质代谢、甲状腺功能，并且还会导致认知功能下降。 在这项研究中，将使用一种天然方法，一种大豆衍生的异黄酮，即染料木黄酮。 Genistein 已被证明可有效保持绝经后妇女的骨矿物质密度，并且具有很高的安全性。 Genistein 还能够在不干扰甲状腺功能的情况下改善心血管标志物以及脂质和糖类代谢标志物。
已经制定了使用糖皮质激素的治疗指南，建议如果以每天 5 毫克的剂量服用泼尼松龙三个月或更长时间，则需要定期监测骨密度 (BMD) 并且必须开始治疗以预防骨质疏松症（美国风湿病学会). 维生素 D 和钙也被推荐用于所有接受糖皮质激素治疗的患者的管理。 应考虑使用双膦酸盐来预防和治疗这种疾病，因为它们可以防止糖皮质激素引起的最初骨质流失。 阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸被证明可以预防和逆转糖皮质激素引起的骨质疏松症中 BMD 的损失，其效果优于维生素 D 和钙。 事实上，双膦酸盐诱导的 BMD 改善比单独使用维生素 D 治疗时观察到的改善高 2 倍（分别为 4.6% 和 2.0%）。 合成代谢疗法也用于治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症。 与阿仑膦酸盐相比，特立帕肽可更大程度地增加 BMD，并可更大程度地降低椎骨骨折的风险。 即使有这些证据性临床试验和指南，患者的骨质流失通常也很难得到控制。 在糖皮质激素引起的骨质疏松症中，与未经治疗的绝经后骨质疏松症相比，骨密度更高时也会发生骨折。 因此，绝经后骨质疏松症的治疗指南不适用于糖皮质激素引起的骨质疏松症，患者的 BMD T 评分应为 -1.0 至 -1.5 标准差。 此外，椎骨骨折可能没有症状，通常需要在治疗前进行放射学诊断。
在糖皮质激素暴露的初始阶段，骨吸收增加。 糖皮质激素抑制成熟成骨细胞的形成，但也在这些细胞类型中激活细胞凋亡。 骨保护素 (OPG) 的表达是参与调节破骨细胞成熟的关键因素，糖皮质激素也会降低骨保护素 (OPG) 的表达，从而导致破骨细胞生成增加。 因此，在接受糖皮质激素治疗时，成骨细胞形成减少和破骨细胞成熟增加共同导致骨质流失加速。 需要调节破骨细胞和成骨细胞活性的疗法，以恢复糖皮质激素治疗患者骨重塑过程的更正常平衡。
糖皮质激素引起的骨质疏松症的合理治疗应结合显着的抗骨质疏松和抗骨折活性，以及对该疗法的几种不良反应的积极作用，包括葡萄糖和脂质代谢的改变、心血管风险的增加、甲状腺和认知功能受损功能。
Genistein 糖苷配基代表了一种创新的治疗子弹，可以挑战糖皮质激素引起的代谢紊乱。 在近年来测试的合成代谢化合物中，染料木素苷元似乎是一种很有前途的药物，能够刺激骨形成并减少骨吸收，通过基因组和非基因组途径发挥作用。 Genistein 是一种异黄酮，在整个植物界的某些豆类中含量很少。 Genistein 在不同细胞类型中同时具有 ER 激动剂和拮抗剂活性，并以启动子特异性方式通过 ER 激活基因。 染料木黄酮对骨代谢的影响源于对骨细胞的直接和间接作用，可概括为刺激成骨细胞骨形成和抑制破骨细胞骨吸收。
已经证明染料木黄酮抑制糖皮质激素受体反式激活，并且还可能通过 p53 和泛素途径诱导糖皮质激素受体复合物的蛋白体降解。 另一种机制可能涉及染料木黄酮作为酪氨酸激酶抑制剂的活性，通过限制亚细胞核转运和糖皮质激素受体的再循环，进而抑制糖皮质激素对骨骼的影响。 在大鼠模型中，我们研究了染料木黄酮对甲泼尼龙诱导的股骨头骨质流失和骨坏死的防腐作用。 在我们的研究中，当与糖皮质激素共同给药时，染料木黄酮成功地预防了股骨头的骨质疏松症和骨坏死。 与甲基泼尼松龙治疗组相比，异黄酮在统计学上保持了骨矿物质密度和含量，并显示出与载体组相当的功效。 与甲基强的松龙组相比，Genistein 与甲基强的松龙联合给药在统计学上也保持了股骨的抗断裂性，并保留了软骨的正常结构以及股骨头中组织良好的基质的皮质骨和小梁骨。
除了对骨质疏松症的保护作用外，染料木黄酮还被证明对心血管系统有积极影响，可降低心血管风险的预测因子，改善内皮功能并改善葡萄糖和脂质代谢。 此外，染料木黄酮在中枢神经系统中具有有益的活性并保护海马体免受伤害。
关于染料木黄酮对糖皮质激素可能损害的甲状腺功能的影响，最近的一项临床试验评估了绝经后妇女连续三年服用纯染料木黄酮糖苷配基（54 毫克/天）对甲状腺相关标志物的影响。 具体而言，评估了甲状腺激素受体和甲状腺激素酶的变化、甲状腺激素和甲状腺自身抗体的血液水平。 这项研究的结果表明，每日摄入染料木素苷元不会改变循环中的 fT4（游离甲状腺素）、fT3（游离三碘甲腺原氨酸）和 TSH（促甲状腺激素）水平；此外，染料木黄酮糖苷配基给药超过 3 年不影响参与甲状腺激素生成的酶、甲状腺激素自身抗体和甲状腺激素受体的表达，从而证实染料木黄酮似乎不会改变绝经后妇女的甲状腺功能。
综合这些临床和临床前观察结果，研究人员推测染料木黄酮在糖皮质激素相关副作用管理中的作用。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Messina、意大利、98123
- 招聘中
- University of Messina
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首席研究员：
- Francesco Squadrito, MD
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Messina、意大利、98125
- 招聘中
- University Hospital
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接触：
- Francesco Squadrito, MD
- 电话号码：+390902213648
- 邮箱：fsquadrito@unime.it
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首席研究员：
- Marco Atteritano, MD
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副研究员：
- Alessandra Bitto, MD/PhD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 在过去 3 个月或更短时间内接受糖皮质激素（5 毫克泼尼松等效物）治疗，并预计继续治疗至少 12 个月；
- 绝经后；
排除标准：
- 使用其他类固醇或骨质疏松症药物；
- 已被诊断患有代谢性骨病（糖皮质激素骨质疏松症除外）
- 以前（1 年）或目前使用 HRT（激素替代疗法）
- 可能影响参与的其他疾病（即 精神疾病）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：染料木黄酮
每片含 27 毫克 98% 纯染料木黄酮 + 500 毫克钙 + 200 IU 维生素。 D3。 在整个研究期间，受试者将每周 6 天每天服用 2 片。 每周一次，受试者将收到一片仅含 500 毫克钙 + 200 IU 维生素的药片。 D3。 |
27mg bid 片剂
其他名称：
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有源比较器：阿仑膦酸盐
每片含 500 毫克钙 + 200 IU 维生素。 D3。 在整个研究期间，受试者将每周 6 天每天服用 2 片。 受试者每周服用一次含 70 毫克阿仑膦酸盐的药片。 |
70 毫克/周片剂
其他名称：
500 毫克钙 + 200 IU 维生素 D3 片剂 bid
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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骨矿物质密度的变化
大体时间：24个月
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腰椎和股骨的BMD将通过DEXA（双能X射线骨密度仪）测量
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24个月
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骨折
大体时间：24个月
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将拍摄腰椎 (T4-L4) X 光片以评估是否存在骨折
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24个月
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骨骼质量的变化
大体时间：24个月
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pQCT（外周定量计算机断层扫描）将用于骨质量评估
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24个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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骨骼标记的变化
大体时间：24个月
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将在外周血上评估骨转换标志物
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24个月
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心血管标志物的变化
大体时间：24个月
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将在外周血上评估心血管风险标志物
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24个月
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葡萄糖和脂质代谢的变化
大体时间：24个月
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血糖和血脂将在外周血上进行评估
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24个月
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生活质量的变化
大体时间：24个月
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欧洲生活质量问卷将对受试者进行管理
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24个月
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皮肤弹性变化
大体时间：24个月
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将在服用糖皮质激素的受试者中测试皮肤弹性
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24个月
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甲状腺标志物的变化
大体时间：24个月
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将在外周血上评估甲状腺功能的标志物
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24个月
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炎症标志物的变化
大体时间：24个月
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将在外周血上评估炎症标志物
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24个月
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雌激素受体多态性
大体时间：24个月
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将在白细胞上评估雌激素受体多态性
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24个月
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Francesco Squadrito, MD、University of Messina
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 45/16
计划个人参与者数据 (IPD)
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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