Effecten van Genisteïne Aglycon bij door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose

Door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose (GIOP) is een van de belangrijkste bijwerkingen van het gebruik van glucocorticoïden, wat resulteert in een verhoogd risico op fracturen. Glucocorticoïdtherapie beïnvloedt de botmassa, het glucide- en lipidenmetabolisme, de schildklierfunctie en is ook verantwoordelijk voor een achteruitgang van de cognitieve functie. In deze studie zal een natuurlijke benadering worden gebruikt, een van soja afgeleid isoflavon, namelijk genisteïne. Genisteïne is bewezen effectief bij het behouden van de botmineraaldichtheid bij postmenopauzale vrouwen en heeft een hoog veiligheidsprofiel. Genisteïne was ook in staat cardiovasculaire markers te verbeteren, evenals markers voor het lipiden- en glucidenmetabolisme zonder de schildklierfunctie te verstoren.

Behandelingsrichtlijnen voor het gebruik van glucocorticoïden zijn opgesteld die adviseren dat als prednisolon gedurende drie maanden of langer wordt toegediend in een dosering van 5 mg per dag, regelmatige controle van de botmineraaldichtheid (BMD) vereist is en behandeling ter voorkoming van osteoporose moet worden gestart (American College of Rheumatology ). Vitamine D en calcium worden ook aanbevolen voor de behandeling van alle patiënten die met glucocorticoïden worden behandeld. Bisfosfonaten moeten worden overwogen voor de preventie en behandeling van deze aandoening, omdat ze het aanvankelijke verlies van botmassa door glucocorticoïden kunnen voorkomen. Van alendronaat, risedronaat en zoledroninezuur is aangetoond dat ze het verlies van BMD bij door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose voorkomen en omkeren, met grotere effecten dan die waargenomen met vitamine D en calcium. Bisfosfonaten induceren zelfs een verbetering van de BMD die 2 keer groter is dan die waargenomen tijdens alleen vitamine D-behandeling (respectievelijk 4,6% vs. 2,0%). Anabole therapie wordt ook gebruikt voor de behandeling van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose. Teriparatide veroorzaakt een grotere toename van de BMD dan alendronaat en een grotere vermindering van het risico op wervelfracturen. Zelfs met deze bewijskrachtige klinische onderzoeken en richtlijnen wordt botverlies bij patiënten over het algemeen slecht beheerd. Bij door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose treden fracturen ook op bij hogere BMD's dan bij postmenopauzale osteoporose bij onbehandelde vrouwen. Bijgevolg zijn richtlijnen voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose niet van toepassing op door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose en moeten patiënten worden behandeld met BMD T-scores van -1,0 tot -1,5 standaarddeviaties. Bovendien kunnen wervelfracturen asymptomatisch zijn en vereisen vaak radiologische diagnose vóór behandeling.

Tijdens de eerste fasen van blootstelling aan glucocorticoïden is de botresorptie verhoogd. Glucocorticoïden remmen de vorming van volwassen osteoblasten, maar activeren ook een geactiveerde apoptose in deze celtypen. Osteoprotegrine (OPG)-expressie, een sleutelfactor die betrokken is bij het moduleren van de rijping van osteoclasten, wordt ook verminderd door glucocorticoïden, wat resulteert in verhoogde osteoclastogenese. Daarom leidt de combinatie van verminderde osteoblastvorming en verhoogde osteoclastrijping tot versneld botverlies tijdens therapie met glucocorticoïden. Er zijn therapieën nodig die zowel de osteoclast- als de osteoblastactiviteit moduleren om een ​​meer normaal evenwicht te herstellen in het botremodelleringsproces bij patiënten die met glucocorticoïden worden behandeld.

Een rationele behandeling van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose zou een significante anti-osteoporose en anti-fractuuractiviteit moeten combineren met positieve effecten op de verschillende ongewenste effecten van deze therapie, waaronder verandering in het glucose- en lipidenmetabolisme, versterking van het cardiovasculaire risico, stoornissen in de schildklier en cognitieve functies. functie.

Genisteïne aglycon vertegenwoordigt een innovatieve therapeutische kogel om de metabole stoornissen veroorzaakt door glucocorticoïden aan te pakken. Onder de anabole verbindingen die de afgelopen jaren zijn getest, lijkt genisteïne aglycon een veelbelovend middel dat botvorming kan stimuleren en botresorptie kan verminderen, zowel via genomische als niet-genomische routes. Genisteïne is een isoflavon die in kleine hoeveelheden voorkomt in bepaalde peulvruchten in het hele plantenrijk. Genisteïne heeft zowel ER-agonist- als antagonistactiviteit in verschillende celtypen en werkt op een promoterspecifieke manier bij genactivering via ER's. Effecten van genisteïne op het botmetabolisme zijn afgeleid van directe en indirecte effecten op botcellen en kunnen worden samengevat als stimulatie van osteoblastische botvorming en remming van osteoclastische botresorptie.

Het is aangetoond dat genisteïne de transactivering van de glucocorticoïdreceptor remt en ook een proteosomale afbraak van het glucocorticoïdreceptorcomplex kan induceren via de p53- en ubiquitineroutes. Een ander mechanisme zou genisteïne-activiteit kunnen zijn als een tyrosinekinaseremmer via de beperking van het subcellulaire nucleaire transport en de recycling van de glucocorticoïdreceptoren, waardoor op hun beurt de effecten van glucocorticoïden op het bot worden geremd. In een rattenmodel bestudeerden we de conserverende effecten van genisteïne op methylprednisolon-geïnduceerd botverlies en osteonecrose van de heupkop. In onze studie slaagde genisteïne erin osteoporose en osteonecrose van de heupkop te voorkomen wanneer het gelijktijdig werd toegediend met het glucocorticoïd. De isoflavon handhaafde statistisch de botmineraaldichtheid en -inhoud ten opzichte van de met methylprednisolon behandelde groep en vertoonde een vergelijkbare werkzaamheid met de vehiculumgroep. Genisteïne samen met methylprednisolon toegediend handhaafde ook statistisch gezien de weerstand van het dijbeenbot tegen scheuren in vergelijking met de methylprednisolongroep en behield de normale structuur van het kraakbeen, evenals zowel corticale als trabeculaire botten met een goed georganiseerde matrix in de heupkop.

Naast de beschermende effecten op osteoporose, is aangetoond dat genisteïne een positief effect heeft op het cardiovasculaire systeem, waardoor voorspellers van cardiovasculair risico worden verminderd, de endotheliale functie wordt verbeterd en het glucose- en lipidenmetabolisme wordt verbeterd. Bovendien heeft genisteïne een heilzame werking in het centrale zenuwstelsel en beschermt het de hippocampus tegen letsel.

Met betrekking tot de effecten van genisteïne op de schildklierfunctie die door glucocorticoïden kan worden aangetast, evalueerde een recent klinisch onderzoek de effecten van drie jaar toediening van pure genisteïne-aglycon (54 mg/dag) op schildkliergerelateerde markers bij postmenopauzale vrouwen. Specifiek werden veranderingen in schildklierhormoonreceptoren en schildklierhormoonenzymen, bloedspiegels van schildklierhormonen en schildklierauto-antilichamen beoordeeld. De resultaten van dit onderzoek toonden aan dat de dagelijkse consumptie van genisteïne aglycon de circulerende fT4 (vrij thyroxine), fT3 (vrij triiodothyronine) en TSH (schildklierstimulerend hormoon) niveaus niet veranderde; verder had toediening van genisteïne-aglycon gedurende 3 jaar geen invloed op de enzymen die betrokken zijn bij de productie van schildklierhormoon, de auto-antilichamen van schildklierhormoon en de expressie van schildklierhormoonreceptoren, wat bevestigt dat genisteïne de schildklierfunctie bij postmenopauzale vrouwen niet lijkt te veranderen.

Samengenomen leiden deze klinische en preklinische observaties ertoe dat de onderzoekers veronderstellen dat genisteïne een rol speelt bij de behandeling van glucocorticoïde-gerelateerde bijwerkingen.