A genistein-aglikon hatása a glükokortikoidok által kiváltott csontritkulásban

A glükokortikoidok által kiváltott csontritkulás (GIOP) a glükokortikoid-használat egyik elsődleges mellékhatása, amely megnöveli a törések kockázatát. A glükokortikoid terápia befolyásolja a csonttömeget, a glucid és lipid anyagcserét, a pajzsmirigy működését, és felelős a kognitív funkciók hanyatlásáért is. Ebben a tanulmányban természetes megközelítést alkalmazunk, egy szójából származó izoflavont, nevezetesen a geniszteint. A genistein hatásosnak bizonyult a csont ásványianyag-sűrűségének megőrzésében posztmenopauzás nőknél, és magas biztonsági profillal rendelkezik. A genistein képes volt a kardiovaszkuláris markerek, valamint a lipid- és glucid metabolizmus markereinek javítására is anélkül, hogy megzavarta volna a pajzsmirigy működését.

A glükokortikoidok használatára vonatkozó kezelési irányelveket határoztak meg, amelyek azt tanácsolják, hogy ha a prednizolont napi 5 mg-os adagban adják három hónapon keresztül vagy tovább, rendszeres csontsűrűség (BMD) monitorozás szükséges, és el kell kezdeni a csontritkulás megelőzésére irányuló kezelést (American College of Rheumatology). ). A D-vitamin és a kalcium is javasolt minden glükokortikoiddal kezelt beteg kezelésére. A biszfoszfonátokat meg kell fontolni ennek a rendellenességnek a megelőzésében és kezelésében, mivel ezek megakadályozhatják a glükokortikoidok okozta kezdeti csonttömeg-vesztést. Kimutatták, hogy az alendronát, rizedronát és zoledronsav megelőzi és visszafordítja a BMD csökkenését glükokortikoidok által kiváltott csontritkulás esetén, nagyobb hatással, mint a D-vitamin és a kalcium esetében. Valójában a biszfoszfonátok a BMD javulását idézik elő, amely kétszer nagyobb, mint a D-vitamin-kezelés önmagában megfigyelt értéke (4,6% vs. 2,0%). Az anabolikus terápiát glükokortikoidok által kiváltott csontritkulás kezelésére is alkalmazzák. A teriparatid nagyobb BMD-növekedést okoz, mint az alendronát, és nagyobb mértékben csökkenti a csigolyatörések kockázatát. Még ezekkel a bizonyító erejű klinikai kísérletekkel és iránymutatásokkal is, a betegek csontvesztése általában rosszul kezelhető. A glükokortikoidok által kiváltott csontritkulásban a törések magasabb BMD-nél is előfordulnak, mint a posztmenopauzális osteoporosisban kezeletlen nőknél. Következésképpen a posztmenopauzális oszteoporózis kezelésére vonatkozó irányelvek nem vonatkoznak a glükokortikoidok által kiváltott csontritkulásra, és a betegeket -1,0 és -1,5 standard deviáció közötti BMD T-értékkel kell kezelni. Ezenkívül a csigolyatörések tünetmentesek lehetnek, és gyakran radiológiai diagnózist igényelnek a kezelés előtt.

A glükokortikoid expozíció kezdeti szakaszában a csontreszorpció fokozódik. A glükokortikoidok gátolják az érett oszteoblasztok képződését, de aktiválják az apoptózist is ezekben a sejttípusokban. Az oszteoprotegrin (OPG) expresszióját, amely az oszteoklasztok érésének modulálásában szerepet játszó kulcsfontosságú tényező, a glükokortikoidok is csökkentik, ami fokozott oszteoklasztogenezist eredményez. Ezért a csökkent oszteoblaszt képződés és az oszteoklasztok fokozott érésének kombinációja felgyorsult csontvesztéshez vezet glükokortikoid terápia alatt. Olyan terápiákra van szükség, amelyek modulálják az oszteoklaszt és az oszteoblaszt aktivitást, hogy helyreállítsák a normálisabb egyensúlyt a glükokortikoiddal kezelt betegek csontremodelling folyamatában.

A glükokortikoidok által kiváltott csontritkulás ésszerű kezelésének jelentős csontritkulás- és törés-ellenes aktivitással kell kombinálnia a terápia számos nemkívánatos hatását, beleértve a glükóz- és lipid-anyagcsere megváltozását, a kardiovaszkuláris kockázat felerősítését, a pajzsmirigy és a kognitív funkciók károsodását. funkció.

A genistein-aglikon egy innovatív terápiás eszköz a glükokortikoidok által kiváltott anyagcsere-rendellenességek leküzdésére. Az elmúlt években tesztelt anabolikus vegyületek közül a genistein-aglikon ígéretesnek tűnik, amely serkenti a csontképződést és csökkenti a csontfelszívódást, genomiális és nem-genomikus úton is hat. A genistein egy izoflavon, amely kis mennyiségben megtalálható bizonyos hüvelyesekben az egész növényvilágban. A genistein ER agonista és antagonista hatással is rendelkezik különböző sejttípusokban, és promóter specifikus módon működik az ER-eken keresztüli génaktiválásban. A genistein hatásai a csontanyagcserére a csontsejtekre gyakorolt ​​közvetlen és közvetett hatásokból származnak, és az oszteoblasztos csontképződés stimulálásában és az oszteoklasztikus csontreszorpció gátlásában foglalhatók össze.

Kimutatták, hogy a genistein gátolja a glükokortikoid receptor transzaktivációt, és a glükokortikoid receptor komplex proteoszómális lebomlását is indukálhatja a p53 és ubiquitin útvonalakon keresztül. Egy másik mechanizmus magában foglalhatja a genistein aktivitást tirozin kináz inhibitorként a szubcelluláris nukleáris transzport korlátozása és a glükokortikoid receptorok újrahasznosítása révén, ami viszont gátolja a glükokortikoidok csontra gyakorolt ​​hatását. Patkánymodellben vizsgáltuk a genistein tartósítószer hatását a metilprednizolon által kiváltott csontvesztésre és a combcsontfej osteonekrózisára. Vizsgálatunkban a genistein sikeresen megelőzte a csontritkulást és a combcsontfej oszteonekrózisát, ha glükokortikoiddal együtt adták. Az izoflavon statisztikailag fenntartotta a csont ásványianyag-sűrűségét és -tartalmát a metilprednizolonnal kezelt csoporthoz képest, és összehasonlítható hatékonyságot mutatott a vivőanyag-csoporttal. A metilprednizolonnal együtt adott genistein a metilprednizolon csoporthoz képest statisztikailag is fenntartotta a combcsont repedéssel szembeni rezisztenciáját, és megőrizte a porcok normál felépítését, valamint a corticalis és a trabecularis csontokat, a combcsontfejben jól szervezett mátrixszal.

Az oszteoporózis elleni védőhatások mellett a genisteinről kimutatták, hogy pozitívan befolyásolja a kardiovaszkuláris rendszert, csökkentve a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzőit, javítja az endothel funkciót, valamint javítja a glükóz és lipid anyagcserét. Ezenkívül a genistein jótékony hatással van a központi idegrendszerre, és megvédi a hippocampust a sérülésektől.

A genisteinnek a glükokortikoidok által károsított pajzsmirigyműködésre gyakorolt ​​hatásait illetően egy közelmúltban végzett klinikai vizsgálat értékelte a tiszta genistein-aglikon (54 mg/nap) három éven keresztül történő beadásának hatásait a pajzsmirigyhez kapcsolódó markerekre posztmenopauzás nőknél. Pontosabban, a pajzsmirigyhormon-receptorok és a pajzsmirigyhormon enzimek változásait, a pajzsmirigyhormonok vérszintjét és a pajzsmirigy-autoantitesteket értékelték. A kutatás eredményei azt mutatták, hogy a genistein-aglikon napi fogyasztása nem módosította a keringő fT4 (szabad tiroxin), fT3 (szabad trijódtironin) és TSH (pajzsmirigy-stimuláló hormon) szintet; továbbá a genistein-aglikon 3 éven túli adagolása nem befolyásolta a pajzsmirigyhormon-termelésben részt vevő enzimeket, a pajzsmirigyhormon-autoantitesteket és a pajzsmirigyhormon-receptorok expresszióját, ami megerősítette, hogy a genistein a jelek szerint nem változtatja meg a pajzsmirigy működését posztmenopauzás nőknél.

Mindezek a klinikai és preklinikai megfigyelések együttesen arra késztetik a kutatókat, hogy feltételezzék a genistein szerepét a glükokortikoidokkal kapcsolatos mellékhatások kezelésében.