Efeitos da genisteína aglicona na osteoporose induzida por glicocorticóides

A osteoporose induzida por glicocorticóides (GIOP) é ​​um dos principais efeitos colaterais do uso de glicocorticóides, resultando em aumento do risco de fraturas. A terapia com glicocorticóides afeta a massa óssea, o metabolismo glicídico e lipídico, a função da tireoide e também é responsável por um declínio na função cognitiva. Neste estudo será utilizada uma abordagem natural, uma isoflavona derivada da soja, a genisteína. A genisteína provou ser eficaz na preservação da densidade mineral óssea em mulheres na pós-menopausa e tem um alto perfil de segurança. A genisteína também foi capaz de melhorar os marcadores cardiovasculares, bem como os marcadores do metabolismo lipídico e glicídico, sem interferir na função tireoidiana.

Foram estabelecidas diretrizes de tratamento para o uso de glicocorticóides que recomendam que, se a prednisolona for administrada na dose de 5 mg por dia por três meses ou mais, é necessário o monitoramento regular da densidade mineral óssea (DMO) e o tratamento para prevenir a osteoporose deve ser iniciado (American College of Rheumatology ). A vitamina D e o cálcio também são recomendados para o manejo de todos os pacientes tratados com glicocorticóides. Os bisfosfonatos devem ser considerados para a prevenção e tratamento desse distúrbio, pois podem prevenir a perda inicial de massa óssea pelos glicocorticóides. Alendronato, risedronato e ácido zoledrônico demonstraram prevenir e reverter a perda de DMO na osteoporose induzida por glicocorticóides com efeitos maiores do que aqueles observados com vitamina D e cálcio. De fato, os bisfosfonatos induzem uma melhora da DMO duas vezes maior do que a observada durante o tratamento isolado com vitamina D (4,6% vs. 2,0%, respectivamente). A terapia anabólica também é usada para o tratamento da osteoporose induzida por glicocorticóides. A teriparatida causa um aumento maior na DMO do que o alendronato e maior redução no risco de fraturas vertebrais. Mesmo com esses ensaios clínicos e diretrizes comprobatórias, a perda óssea do paciente é, em geral, mal controlada. Na osteoporose induzida por glicocorticoides, também ocorrem fraturas em DMOs mais altas do que na osteoporose pós-menopáusica em mulheres não tratadas. Consequentemente, as diretrizes para o tratamento da osteoporose pós-menopausa não são aplicáveis ​​à osteoporose induzida por glicocorticoides, e os pacientes devem ser tratados com escores T de DMO de -1,0 a -1,5 desvios padrão. Além disso, as fraturas vertebrais podem ser assintomáticas e muitas vezes requerem diagnóstico radiológico antes do tratamento.

Durante as fases iniciais da exposição aos glicocorticoides, a reabsorção óssea aumenta. Os glicocorticóides inibem a formação de osteoblastos maduros, mas também ativam a apoptose nesses tipos celulares. A expressão da osteoprotegrina (OPG), um fator chave envolvido na modulação da maturação dos osteoclastos, também é reduzida pelos glicocorticóides, resultando em aumento da osteoclastogênese. Portanto, a combinação de redução da formação de osteoblastos e aumento da maturação dos osteoclastos leva à perda óssea acelerada durante a terapia com glicocorticoides. São necessárias terapias que modulam a atividade dos osteoclastos, bem como dos osteoblastos, para restaurar um equilíbrio mais normal ao processo de remodelação óssea em pacientes tratados com glicocorticóides.

Um tratamento racional para a osteoporose induzida por glicocorticóides deve combinar uma atividade anti-osteoporótica e antifratura significativa com ações positivas sobre os vários efeitos indesejáveis ​​dessa terapia, incluindo alteração no metabolismo da glicose e lipídios, amplificação do risco cardiovascular, comprometimento da tireóide e cognitivo função.

A aglicona de genisteína representa uma bala terapêutica inovadora para desafiar os distúrbios metabólicos induzidos por glicocorticóides. Dentre os compostos anabolizantes testados nos últimos anos, a genisteína aglicona parece ser um agente promissor capaz de estimular a formação óssea e reduzir a reabsorção óssea, atuando tanto por vias genômicas quanto não genômicas. A genisteína é uma isoflavona encontrada em pequenas quantidades em certas leguminosas em todo o reino vegetal. A genisteína tem atividade agonista e antagonista de ER em diferentes tipos de células e funciona de maneira específica do promotor na ativação de genes via ERs. Os efeitos da genisteína no metabolismo ósseo derivam de ações diretas e indiretas nas células ósseas e podem ser resumidos na estimulação da formação óssea osteoblástica e na inibição da reabsorção óssea osteoclástica.

Foi demonstrado que a genisteína inibe a transativação do receptor de glicocorticóide e também pode induzir uma degradação proteossomal do complexo receptor de glicocorticóide por meio das vias p53 e ubiquitina. Outro mecanismo pode envolver a atividade da genisteína como inibidor da tirosina quinase por meio da limitação do transporte nuclear subcelular e da reciclagem dos receptores de glicocorticóides, inibindo, por sua vez, os efeitos dos glicocorticóides no osso. Em um modelo de rato, estudamos os efeitos conservantes da genisteína na perda óssea induzida por metilprednisolona e na osteonecrose da cabeça do fêmur. Em nosso estudo, a genisteína conseguiu prevenir a osteoporose e a osteonecrose da cabeça femoral quando coadministrada com o glicocorticoide. A isoflavona manteve estatisticamente a densidade mineral óssea e o conteúdo sobre o grupo tratado com metilprednisolona e mostrou eficácia comparável com o grupo do veículo. A coadministração de genisteína com metilprednisolona também manteve estatisticamente a resistência do osso femoral à ruptura em comparação com o grupo metilprednisolona e preservou a arquitetura normal da cartilagem, bem como os ossos corticais e trabeculares com uma matriz bem organizada na cabeça femoral.

Além dos efeitos protetores na osteoporose, a genisteína demonstrou afetar positivamente o sistema cardiovascular, reduzindo os preditores de risco cardiovascular, melhorando a função endotelial e melhorando o metabolismo da glicose e lipídios. Além disso, a genisteína possui atividade benéfica no sistema nervoso central e protege o hipocampo de lesões.

Em relação aos efeitos da genisteína na função tireoidiana que pode ser prejudicada por glicocorticóides, um ensaio clínico recente avaliou os efeitos da administração de três anos de genisteína aglicona pura (54 mg/dia) em marcadores relacionados à tireoide, em mulheres na pós-menopausa. Especificamente, foram avaliadas alterações nos receptores do hormônio tireoidiano e nas enzimas do hormônio tireoidiano, níveis sanguíneos de hormônios tireoidianos e autoanticorpos tireoidianos. Os resultados desta pesquisa mostraram que o consumo diário de genisteína aglicona não modificou os níveis circulantes de fT4 (tiroxina livre), fT3 (triiodotironina livre) e TSH (hormônio estimulante da tireoide); além disso, a administração de aglicona de genisteína durante 3 anos não afetou as enzimas envolvidas na produção do hormônio tireoidiano, os autoanticorpos do hormônio tireoidiano e a expressão dos receptores do hormônio tireoidiano, confirmando que a genisteína não parece alterar a função tireoidiana em mulheres na pós-menopausa.

Tomadas em conjunto, essas observações clínicas e pré-clínicas levam os investigadores a levantar a hipótese de um papel para a genisteína no tratamento dos efeitos colaterais relacionados aos glicocorticóides.