Virkninger af Genistein Aglycone i Glucocorticoid Induced Osteoporose

Glukokortikoid-induceret osteoporose (GIOP) er en af ​​de primære bivirkninger ved brug af glukokortikoid, hvilket resulterer i øget risiko for frakturer. Glukokortikoidbehandling påvirker knoglemasse, glucid- og lipidmetabolisme, skjoldbruskkirtelfunktionen og er også ansvarlig for et fald i kognitiv funktion. I denne undersøgelse vil der blive brugt en naturlig tilgang, en soja-afledt isoflavon, nemlig genistein. Genistein har vist sig effektivt til at bevare knoglemineraltætheden hos postmenopausale kvinder og har en høj sikkerhedsprofil. Genistein var også i stand til at forbedre kardiovaskulære markører, såvel som lipidiske og glucidiske stofskiftemarkører uden at forstyrre skjoldbruskkirtlens funktion.

Der er etableret behandlingsretningslinjer for brug af glukokortikoider, som tilråder, at hvis prednisolon administreres med 5 mg dagligt i tre måneder eller længere kræver regelmæssig overvågning af knoglemineraltæthed (BMD), og behandling for at forhindre osteoporose skal påbegyndes (American College of Rheumatology ). D-vitamin og calcium anbefales også til behandling af alle patienter behandlet med glukokortikoider. Bisfosfonater bør overvejes til forebyggelse og behandling af denne lidelse, fordi de kan forhindre det indledende tab af knoglemasse fra glukokortikoider. Alendronat, risedronat og zoledronsyre viste sig at forhindre og vende tabet af BMD ved glukokortikoid-induceret osteoporose med større virkninger end dem, der blev observeret med D-vitamin og calcium. Faktisk inducerer bisfosfonater en forbedring af BMD, der er 2 gange større end den, der observeres under D-vitaminbehandling alene (henholdsvis 4,6 % vs. 2,0 %). Anabolsk terapi bruges også til behandling af glukokortikoid-induceret osteoporose. Teriparatid forårsager en større stigning i BMD end alendronat og større reduktion i risikoen for vertebrale frakturer. Selv med disse bevismæssige kliniske forsøg og retningslinjer er patientens knogletab generelt dårligt styret. Ved glukokortikoid-induceret osteoporose forekommer frakturer også ved højere BMD end ved postmenopausal osteoporose hos ubehandlede kvinder. Følgelig er retningslinjer for behandling af postmenopausal osteoporose ikke gældende for glukokortikoid-induceret osteoporose, og patienter bør behandles med BMD T-score på -1,0 til -1,5 standardafvigelser. Desuden kan vertebrale frakturer være asymptomatiske og kræver ofte radiologisk diagnose før behandling.

Under de indledende faser af glukokortikoid eksponering øges knogleresorptionen. Glukokortikoider hæmmer dannelsen af ​​modne osteoblaster, men aktiverer også en aktiveret apoptose i disse celletyper. Osteoprotegrin (OPG) ekspression, en nøglefaktor involveret i modulering af modning af osteoklaster, reduceres også af glukokortikoider, hvilket resulterer i øget osteoklastogenese. Derfor fører kombinationen af ​​reduceret osteoblastdannelse, øget osteoklastmodning til accelereret knogletab under glukokortikoidbehandling. Der er behov for terapier, som modulerer osteoklast- såvel som osteoblastaktivitet for at genoprette en mere normal balance i knogleombygningsprocessen hos glukokortikoidbehandlede patienter.

En rationel behandling af glukokortikoid-induceret osteoporose bør kombinere en betydelig anti-osteoporotisk og anti-fraktur aktivitet med positive virkninger på de adskillige uønskede virkninger af denne terapi, herunder ændring i glucose og lipidmetabolisme, forstærkning af den kardiovaskulære risiko, svækkelse af skjoldbruskkirtlen og kognitiv funktion. fungere.

Genistein aglycone repræsenterer en innovativ terapeutisk kugle til at udfordre de metaboliske forstyrrelser induceret af glukokortikoider. Blandt de anabolske forbindelser, der er testet i de senere år, synes genistein aglycon at være et lovende middel, der er i stand til at stimulere knogledannelse og reducere knogleresorption, der virker via en genomisk såvel som en ikke-genomisk vej. Genistein er en isoflavon, der findes i små mængder i visse bælgfrugter i hele planteriget. Genistein har både ER-agonist- og antagonistaktivitet i forskellige celletyper og virker på en promotorspecifik måde i genaktivering via ER'er. Effekter af genistein på knoglemetabolisme afledt af direkte og indirekte virkninger på knogleceller og kan opsummeres i stimulering af osteoblastisk knogledannelse og hæmning af osteoklastisk knogleresorption.

Det er blevet påvist, at genistein inhiberer glukokortikoidreceptortransaktivering og kan også inducere en proteosomal nedbrydning af glukokortikoidreceptorkomplekset via p53- og ubiquitinvejene. En anden mekanisme kan involvere genisteinaktivitet som en tyrosinkinaseinhibitor via begrænsning af den subcellulære kernetransport og genanvendelse af glukokortikoidreceptorerne, hvilket igen hæmmer virkningerne af glukokortikoider på knogler. I en rottemodel undersøgte vi genistein-konserverende virkninger på methylprednisolon-induceret knogletab og osteonekrose af lårbenshovedet. I vores undersøgelse lykkedes det genistein at forhindre osteoporose og osteonekrose i lårbenshovedet, når det blev administreret sammen med glukokortikoiden. Isoflavonen opretholdt statistisk knoglemineraltæthed og indhold i forhold til den methylprednisolon-behandlede gruppe og viste sammenlignelig effektivitet med vehikelgruppen. Genistein administreret sammen med methylprednisolon bibeholdt også statistisk lårbenets modstand mod ruptur sammenlignet med methylprednisolongruppen og bevarede den normale arkitektur af brusk såvel som både kortikale og trabekulære knogler med en velorganiseret matrix i lårbenshovedet.

Udover de beskyttende virkninger på osteoporose, har genistein vist sig at påvirke det kardiovaskulære system positivt, hvilket reducerer prædiktorer for kardiovaskulær risiko, forbedrer endotelfunktionen og forbedrer glukose- og lipidmetabolismen. Derudover besidder genistein gavnlig aktivitet i centralnervesystemet og beskytter hippocampus mod skader.

Med hensyn til virkningerne af genistein på skjoldbruskkirtelfunktionen, der kan være svækket af glukokortikoider, evaluerede et nyligt klinisk forsøg virkningerne af tre års administration af ren genisteinaglycon (54 mg/dag) på thyreoidea-relaterede markører hos postmenopausale kvinder. Specifikt blev ændringer i thyreoideahormonreceptorer og thyreoideahormonenzymer, blodniveauer af thyreoideahormoner og thyreoidea-autoantistoffer vurderet. Resultaterne af denne forskning viste, at det daglige forbrug af genisteinaglycon ikke ændrede cirkulerende fT4 (frit thyroxin), fT3 (frit triiodothyronin) og TSH (thyreoidea-stimulerende hormon) niveauer; endvidere påvirkede administration af genistein-aglycon i løbet af 3 år ikke enzymerne involveret i produktionen af ​​skjoldbruskkirtelhormon, autoantistofferne til skjoldbruskkirtelhormonet og ekspressionen af ​​thyreoideahormonreceptorer, hvilket bekræftede, at genistein ikke ser ud til at ændre skjoldbruskkirtelfunktionen hos postmenopausale kvinder.

Sammenlagt fører disse kliniske og prækliniske observationer efterforskerne til at antage en rolle for genistein i behandlingen af ​​glukokortikoid-relaterede bivirkninger.