Wpływ aglikonu genisteiny na osteoporozę wywołaną glukokortykoidami

Osteoporoza wywołana glikokortykosteroidami (GIOP) jest jednym z głównych skutków ubocznych stosowania glikokortykosteroidów, skutkującym zwiększonym ryzykiem złamań. Terapia glikokortykosteroidami wpływa na masę kostną, metabolizm glukozy i lipidów, czynność tarczycy, a także odpowiada za pogorszenie funkcji poznawczych. W tym badaniu zostanie zastosowane naturalne podejście, izoflawon pochodzący z soi, a mianowicie genisteina. Udowodniono, że genisteina jest skuteczna w zachowaniu gęstości mineralnej kości u kobiet po menopauzie i ma wysoki profil bezpieczeństwa. Genisteina była również w stanie poprawić markery sercowo-naczyniowe, a także markery metabolizmu lipidów i kwasów tłuszczowych bez zakłócania funkcji tarczycy.

Ustalono wytyczne dotyczące stosowania glikokortykosteroidów, które zalecają, aby w przypadku podawania prednizolonu w dawce 5 mg na dobę przez trzy miesiące lub dłużej konieczne było regularne monitorowanie gęstości mineralnej kości (BMD) i rozpoczęcie leczenia zapobiegającego osteoporozie (American College of Rheumatology ). Witamina D i wapń są również zalecane w leczeniu wszystkich pacjentów leczonych glikokortykosteroidami. Bisfosfoniany należy rozważyć w profilaktyce i leczeniu tego zaburzenia, ponieważ mogą zapobiegać początkowej utracie masy kostnej spowodowanej przez glikokortykosteroidy. Wykazano, że alendronian, ryzedronian i kwas zoledronowy zapobiegają i odwracają utratę BMD w osteoporozie wywołanej glikokortykosteroidami z większymi efektami niż te obserwowane w przypadku witaminy D i wapnia. W rzeczywistości bisfosfoniany powodują poprawę BMD, która jest 2-krotnie większa niż obserwowana podczas leczenia samą witaminą D (odpowiednio 4,6% vs. 2,0%). Terapia anaboliczna jest również stosowana w leczeniu osteoporozy wywołanej glikokortykosteroidami. Teryparatyd powoduje większy wzrost BMD niż alendronian i większe zmniejszenie ryzyka złamań kręgów. Nawet z tymi dowodowymi badaniami klinicznymi i wytycznymi utrata masy kostnej u pacjentów jest ogólnie źle zarządzana. W osteoporozie indukowanej glikokortykosteroidami złamania występują również przy wyższych BMD niż w osteoporozie pomenopauzalnej u nieleczonych kobiet. W związku z tym wytyczne dotyczące leczenia osteoporozy pomenopauzalnej nie mają zastosowania do osteoporozy wywołanej glikokortykosteroidami, a pacjentki powinny być leczone przy wartości BMD T-score wynoszącej od -1,0 do -1,5 odchylenia standardowego. Ponadto złamania kręgów mogą przebiegać bezobjawowo i często wymagają diagnostyki radiologicznej przed rozpoczęciem leczenia.

W początkowych fazach ekspozycji na glikokortykosteroidy resorpcja kości jest zwiększona. Glikokortykosteroidy hamują powstawanie dojrzałych osteoblastów, ale także aktywują apoptozę aktywującą w tych typach komórek. Ekspresja osteoprotegryny (OPG), kluczowego czynnika biorącego udział w modulowaniu dojrzewania osteoklastów, jest zmniejszana również przez glukokortykoidy, co prowadzi do nasilenia osteoklastogenezy. Dlatego połączenie zmniejszonego tworzenia osteoblastów, zwiększonego dojrzewania osteoklastów prowadzi do przyspieszonej utraty masy kostnej podczas terapii glikokortykosteroidami. Potrzebne są terapie, które modulują aktywność osteoklastów i osteoblastów, aby przywrócić bardziej prawidłową równowagę procesu przebudowy kości u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami.

Racjonalne leczenie osteoporozy indukowanej glikokortykosteroidami powinno łączyć istotne działanie przeciwosteoporowe i przeciwzłamaniowe z pozytywnym działaniem na szereg działań niepożądanych tej terapii, w tym zmiany w metabolizmie glukozy i lipidów, zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego, upośledzenie funkcji tarczycy i funkcji poznawczych. funkcjonować.

Aglikon genisteiny stanowi innowacyjną kulę terapeutyczną, która rzuca wyzwanie zaburzeniom metabolicznym wywołanym przez glukokortykoidy. Wśród testowanych w ostatnich latach związków anabolicznych aglikon genisteiny wydaje się być obiecującym środkiem stymulującym kościotworzenie i zmniejszającym resorpcję kości, działając zarówno poprzez szlaki genomowe, jak i niegenomowe. Genisteina to izoflawon występujący w niewielkich ilościach w niektórych roślinach strączkowych w całym królestwie roślin. Genisteina ma aktywność zarówno agonisty, jak i antagonisty ER w różnych typach komórek i działa w sposób specyficzny dla promotora w aktywacji genów poprzez ER. Wpływ genisteiny na metabolizm kości wywodzi się z bezpośredniego i pośredniego działania na komórki kostne i można go podsumować jako stymulację tworzenia kości przez osteoblasty i hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty.

Wykazano, że genisteina hamuje transaktywację receptora glukokortykoidowego, a także może indukować proteosomalną degradację kompleksu receptora glukokortykoidowego poprzez szlaki p53 i ubikwitynę. Inny mechanizm może obejmować aktywność genisteiny jako inhibitora kinazy tyrozynowej poprzez ograniczenie subkomórkowego transportu jądrowego i recykling receptorów glukokortykoidowych, hamując z kolei wpływ glukokortykoidów na kości. W modelu szczurzym badaliśmy działanie konserwujące genisteiny na utratę masy kostnej wywołaną przez metyloprednizolon i martwicę kości głowy kości udowej. W naszym badaniu genisteina podawana razem z glikokortykosteroidem skutecznie zapobiegała osteoporozie i martwicy kości głowy kości udowej. Izoflawon statystycznie utrzymywał gęstość mineralną i zawartość kości w grupie leczonej metyloprednizolonem i wykazywał porównywalną skuteczność z grupą otrzymującą nośnik. Genisteina podawana razem z metyloprednizolonem również statystycznie utrzymywała odporność kości udowej na pękanie w porównaniu z grupą otrzymującą metyloprednizolon i zachowywała prawidłową architekturę chrząstki, a także kości korowe i beleczkowate z dobrze zorganizowaną macierzą w głowie kości udowej.

Oprócz działania ochronnego na osteoporozę wykazano, że genisteina pozytywnie wpływa na układ sercowo-naczyniowy, zmniejszając predyktory ryzyka sercowo-naczyniowego, poprawiając funkcję śródbłonka i poprawiając metabolizm glukozy i lipidów. Ponadto genisteina wykazuje korzystne działanie w ośrodkowym układzie nerwowym i chroni hipokamp przed urazami.

Jeśli chodzi o wpływ genisteiny na czynność tarczycy, która może być zaburzona przez glukokortykoidy, w niedawnym badaniu klinicznym oceniano wpływ trzyletniego podawania czystego aglikonu genisteiny (54 mg/dzień) na markery związane z tarczycą u kobiet po menopauzie. W szczególności oceniano zmiany w receptorach hormonów tarczycy i enzymach hormonów tarczycy, poziomy hormonów tarczycy we krwi i autoprzeciwciała tarczycowe. Wyniki tych badań wykazały, że dzienne spożycie aglikonu genisteiny nie wpływało na poziom krążących fT4 (wolna tyroksyna), fT3 (wolna trójjodotyronina) i TSH (hormon tyreotropowy); ponadto podawanie aglikonu genisteiny przez ponad 3 lata nie wpłynęło na enzymy zaangażowane w produkcję hormonów tarczycy, autoprzeciwciała na hormony tarczycy i ekspresję receptorów hormonów tarczycy, co potwierdza, że ​​genisteina nie wydaje się zmieniać funkcji tarczycy u kobiet po menopauzie.

Podsumowując, obserwacje kliniczne i przedkliniczne prowadzą badaczy do postawienia hipotezy dotyczącej roli genisteiny w leczeniu skutków ubocznych związanych z glikokortykosteroidami.