Effekter av Genistein Aglycone i Glukokortikoid-indusert osteoporose

Glukokortikoid-indusert osteoporose (GIOP) er en av de primære bivirkningene ved bruk av glukokortikoid som resulterer i økt risiko for brudd. Glukokortikoidbehandling påvirker beinmasse, glucidisk og lipidmetabolisme, skjoldbruskfunksjon og er også ansvarlig for en nedgang i kognitiv funksjon. I denne studien vil en naturlig tilnærming bli brukt, en soya-avledet isoflavon, nemlig genistein. Genistein har vist seg å være effektivt for å bevare beinmineraltetthet hos postmenopausale kvinner, og har en høy sikkerhetsprofil. Genistein var også i stand til å forbedre kardiovaskulære markører, så vel som lipidiske og glucidiske metabolismemarkører uten å forstyrre skjoldbruskkjertelens funksjon.

Behandlingsretningslinjer for bruk av glukokortikoider er etablert som anbefaler at dersom prednisolon administreres med 5 mg per dag i tre måneder eller lenger krever regelmessig overvåking av benmineraltetthet (BMD) og behandling for å forhindre osteoporose må startes (American College of Rheumatology ). Vitamin D og kalsium anbefales også for behandling av alle pasienter som behandles med glukokortikoider. Bisfosfonater bør vurderes for forebygging og behandling av denne lidelsen, fordi de kan forhindre innledende tap av benmasse fra glukokortikoider. Alendronat, risedronat og zoledronsyre ble vist å forhindre og reversere tap av BMD ved glukokortikoid-indusert osteoporose med større effekter enn de som ble observert med vitamin D og kalsium. Faktisk induserer bisfosfonater forbedring av BMD som er 2 ganger større enn det som ble observert under vitamin D-behandling alene (henholdsvis 4,6 % vs. 2,0 %). Anabole terapi brukes også til behandling av glukokortikoid-indusert osteoporose. Teriparatid forårsaker en større økning i BMD enn alendronat og større reduksjon i risikoen for vertebrale frakturer. Selv med disse bevismessige kliniske forsøkene og retningslinjene, er pasientens bentap generelt dårlig håndtert. Ved glukokortikoid-indusert osteoporose forekommer frakturer også ved høyere BMD enn ved postmenopausal osteoporose hos ubehandlede kvinner. Følgelig er retningslinjer for behandling av postmenopausal osteoporose ikke gjeldende for glukokortikoidindusert osteoporose, og pasienter bør behandles med BMD T-score på -1,0 til -1,5 standardavvik. I tillegg kan vertebrale frakturer være asymptomatiske og krever ofte radiologisk diagnose før behandling.

Under de innledende fasene av glukokortikoideksponering øker benresorpsjonen. Glukokortikoider hemmer dannelsen av modne osteoblaster, men aktiverer også en aktiv apoptose i disse celletypene. Osteoprotegrin (OPG) ekspresjon, en nøkkelfaktor involvert i modulering av modning av osteoklaster, reduseres også av glukokortikoider som resulterer i økt osteoklastogenese. Derfor fører kombinasjonen av redusert osteoblastdannelse, økt osteoklastmodning til akselerert bentap under glukokortikoidbehandling. Det er nødvendig med terapier som modulerer osteoklast- så vel som osteoblastaktivitet for å gjenopprette en mer normal balanse i beinremodelleringsprosessen hos pasienter behandlet med glukokortikoid.

En rasjonell behandling for glukokortikoid-indusert osteoporose bør kombinere en betydelig anti-osteoporotisk og anti-fraktur aktivitet med positive virkninger på de flere uønskede effektene av denne behandlingen, inkludert endring i glukose og lipidmetabolisme, forsterkning av kardiovaskulær risiko, svekkelse i skjoldbruskkjertelen og kognitiv funksjon. funksjon.

Genistein aglycone representerer en innovativ terapeutisk kule for å utfordre de metabolske forstyrrelsene indusert av glukokortikoider. Blant de anabole forbindelsene som er testet de siste årene, virker genistein aglycone et lovende middel som er i stand til å stimulere beindannelse og redusere benresorpsjon, og virker via en genomisk så vel som en ikke-genomisk vei. Genistein er en isoflavon som finnes i små mengder i visse belgfrukter i hele planteriket. Genistein har både ER-agonist- og antagonistaktivitet i forskjellige celletyper og fungerer på en promoterspesifikk måte i genaktivering via ER-er. Effekter av genistein på benmetabolisme avledet fra direkte og indirekte virkninger på beinceller og kan oppsummeres i stimulering av osteoblastisk bendannelse og hemming av osteoklastisk benresorpsjon.

Det er vist at genistein hemmer transaktivering av glukokortikoidreseptorer og kan også indusere en proteosomal nedbrytning av glukokortikoidreseptorkomplekset via p53- og ubiquitin-veiene. En annen mekanisme kan involvere genisteinaktivitet som en tyrosinkinaseinhibitor via begrensning av den subcellulære kjernetransporten og resirkulering av glukokortikoidreseptorene, som igjen hemmer effekten av glukokortikoider på bein. I en rottemodell studerte vi genistein-konserverende effekter på metylprednisolon-indusert bentap og osteonekrose i lårbenshodet. I vår studie lyktes genistein i å forhindre osteoporose og osteonekrose i lårbenshodet når det ble administrert sammen med glukokortikoidet. Isoflavonen opprettholdt statistisk beinmineraltetthet og -innhold over den metylprednisolon-behandlede gruppen og viste sammenlignbar effekt med vehikelgruppen. Genistein administrert sammen med metylprednisolon opprettholdt også statistisk lårbenets motstand mot ruptur sammenlignet med metylprednisolongruppen og bevarte den normale arkitekturen til brusk så vel som både kortikale og trabekulære bein med en velorganisert matrise i lårbenshodet.

I tillegg til de beskyttende effektene på osteoporose, har genistein vist seg å positivt påvirke det kardiovaskulære systemet, redusere prediktorer for kardiovaskulær risiko, forbedre endotelfunksjonen og forbedre glukose- og lipidmetabolismen. I tillegg har genistein gunstig aktivitet i sentralnervesystemet og beskytter hippocampus mot skade.

Når det gjelder effekten av genistein på skjoldbruskkjertelfunksjonen som kan være svekket av glukokortikoider, evaluerte en nylig klinisk studie effekten av tre års administrering av ren genisteinaglykon (54 mg/dag) på skjoldbruskkjertelrelaterte markører hos postmenopausale kvinner. Spesielt ble endringer i skjoldbruskkjertelhormonreseptorer og skjoldbruskhormonenzymer, blodnivåer av skjoldbruskkjertelhormoner og skjoldbruskkjertelautoantistoffer vurdert. Resultatene av denne forskningen viste at daglig inntak av genisteinaglykon ikke endret sirkulerende fT4 (fritt tyroksin), fT3 (fritt trijodtyronin) og TSH (skjoldbruskstimulerende hormon) nivåer; Videre påvirket ikke administrering av genisteinaglykon over 3 år enzymene involvert i produksjonen av skjoldbruskkjertelhormon, autoantistoffene til skjoldbruskkjertelhormonet og uttrykket av skjoldbruskkjertelhormonreseptorer, noe som bekrefter at genistein ikke ser ut til å endre skjoldbruskkjertelfunksjonen hos postmenopausale kvinner.

Sammenlagt fører disse kliniske og prekliniske observasjonene til at etterforskerne antar en rolle for genistein i behandlingen av glukokortikoidrelaterte bivirkninger.