Effetti dell'aglicone genisteina nell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi

L'osteoporosi indotta da glucocorticoidi (GIOP) è uno dei principali effetti collaterali dell'uso di glucocorticoidi con conseguente aumento del rischio di fratture. La terapia con glucocorticoidi influisce sulla massa ossea, sul metabolismo glucidico e lipidico, sulla funzione tiroidea ed è anche responsabile di un declino della funzione cognitiva. In questo studio verrà utilizzato un approccio naturale, un isoflavone derivato dalla soia, ovvero la genisteina. La genisteina si è dimostrata efficace nel preservare la densità minerale ossea nelle donne in post-menopausa e ha un elevato profilo di sicurezza. La genisteina è stata anche in grado di migliorare i marcatori cardiovascolari, così come i marcatori del metabolismo lipidico e glucidico senza interferire con la funzione tiroidea.

Sono state stabilite linee guida terapeutiche per l'uso di glucocorticoidi che consigliano che se il prednisolone viene somministrato a 5 mg al giorno per tre mesi o più è necessario un monitoraggio regolare della densità minerale ossea (BMD) e deve essere iniziato un trattamento per prevenire l'osteoporosi (American College of Rheumatology ). La vitamina D e il calcio sono inoltre raccomandati per la gestione di tutti i pazienti trattati con glucocorticoidi. I bifosfonati dovrebbero essere presi in considerazione per la prevenzione e il trattamento di questo disturbo, perché possono prevenire la perdita iniziale di massa ossea dovuta ai glucocorticoidi. Alendronato, risedronato e acido zoledronico hanno dimostrato di prevenire e invertire la perdita di densità minerale ossea nell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi con effetti maggiori rispetto a quelli osservati con vitamina D e calcio. Infatti, i bifosfonati inducono un miglioramento della BMD che è 2 volte maggiore di quello osservato durante il solo trattamento con vitamina D (rispettivamente 4,6% vs. 2,0%). La terapia anabolica è utilizzata anche per il trattamento dell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi. Teriparatide provoca un maggiore aumento della densità minerale ossea rispetto all'alendronato e una maggiore riduzione del rischio di fratture vertebrali. Anche con queste prove cliniche e linee guida probatorie, la perdita ossea del paziente è, in generale, mal gestita. Nell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi, le fratture si verificano anche a BMD più elevati rispetto all'osteoporosi postmenopausale nelle donne non trattate. Di conseguenza, le linee guida per il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale non sono applicabili all'osteoporosi indotta da glucocorticoidi e le pazienti devono essere trattate con punteggi T della BMD compresi tra -1,0 e -1,5 deviazioni standard. Inoltre, le fratture vertebrali possono essere asintomatiche e spesso richiedono una diagnosi radiologica prima del trattamento.

Durante le fasi iniziali dell'esposizione ai glucocorticoidi, il riassorbimento osseo è aumentato. I glucocorticoidi inibiscono la formazione di osteoblasti maturi, ma attivano anche un'apoptosi attiva in questi tipi di cellule. L'espressione dell'osteoprotegrina (OPG), un fattore chiave coinvolto nella modulazione della maturazione degli osteoclasti, è ridotta anche dai glucocorticoidi con conseguente aumento dell'osteoclastogenesi. Pertanto, la combinazione di una ridotta formazione di osteoblasti e una maggiore maturazione degli osteoclasti porta ad un'accelerazione della perdita ossea durante la terapia con glucocorticoidi. Sono necessarie terapie che modulino l'attività degli osteoclasti e degli osteoblasti per ripristinare un equilibrio più normale nel processo di rimodellamento osseo nei pazienti trattati con glucocorticoidi.

Un trattamento razionale per l'osteoporosi indotta da glucocorticoidi dovrebbe combinare una significativa attività anti-osteoporotica e anti-frattura con azioni positive sui numerosi effetti indesiderati di questa terapia tra cui l'alterazione del metabolismo glucidico e lipidico, l'amplificazione del rischio cardiovascolare, la compromissione della funzionalità tiroidea e cognitiva funzione.

L'aglicone di genisteina rappresenta un innovativo proiettile terapeutico per contrastare gli squilibri metabolici indotti dai glucocorticoidi. Tra i composti anabolizzanti testati negli ultimi anni l'aglicone di genisteina sembra un agente promettente in grado di stimolare la formazione ossea e di ridurre il riassorbimento osseo, agendo attraverso un percorso genomico e non genomico. La genisteina è un isoflavone che si trova in piccole quantità in alcuni legumi del regno vegetale. La genisteina ha sia attività agonista che antagonista di ER in diversi tipi di cellule e lavora in modo specifico del promotore nell'attivazione genica tramite ER. Gli effetti della genisteina sul metabolismo osseo derivano da azioni dirette e indirette sulle cellule ossee e possono essere riassunti nella stimolazione della formazione ossea osteoblastica e nell'inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico.

È stato dimostrato che la genisteina inibisce la transattivazione del recettore dei glucocorticoidi e può anche indurre una degradazione proteosomiale del complesso del recettore dei glucocorticoidi attraverso le vie p53 e dell'ubiquitina. Un altro meccanismo potrebbe coinvolgere l'attività della genisteina come inibitore della tirosina chinasi attraverso la limitazione del trasporto nucleare subcellulare e il riciclo dei recettori glucocorticoidi, inibendo a sua volta gli effetti dei glucocorticoidi sull'osso. In un modello di ratto, abbiamo studiato gli effetti conservanti della genisteina sulla perdita ossea indotta dal metilprednisolone e sull'osteonecrosi della testa del femore. Nel nostro studio la genisteina è riuscita a prevenire l'osteoporosi e l'osteonecrosi della testa del femore quando co-somministrata con il glucocorticoide. L'isoflavone ha mantenuto statisticamente la densità minerale ossea e il contenuto rispetto al gruppo trattato con metilprednisolone e ha mostrato un'efficacia comparabile con il gruppo veicolo. La genisteina co-somministrata con metilprednisolone ha anche mantenuto statisticamente la resistenza alla rottura dell'osso femorale rispetto al gruppo metilprednisolone e ha preservato la normale architettura della cartilagine così come le ossa corticali e trabecolari con una matrice ben organizzata nella testa del femore.

Oltre agli effetti protettivi sull'osteoporosi, la genisteina ha dimostrato di influenzare positivamente il sistema cardiovascolare riducendo i predittori di rischio cardiovascolare, migliorando la funzione endoteliale e migliorando il metabolismo del glucosio e dei lipidi. Inoltre la genisteina possiede un'attività benefica nel sistema nervoso centrale e protegge l'ippocampo dalle lesioni.

Per quanto riguarda gli effetti della genisteina sulla funzione tiroidea che può essere compromessa dai glucocorticoidi, un recente studio clinico ha valutato gli effetti della somministrazione di tre anni di aglicone di genisteina pura (54 mg/die) sui marcatori correlati alla tiroide, in donne in postmenopausa. In particolare, sono stati valutati i cambiamenti nei recettori degli ormoni tiroidei e negli enzimi degli ormoni tiroidei, i livelli ematici degli ormoni tiroidei e gli autoanticorpi tiroidei. I risultati di questa ricerca hanno dimostrato che il consumo giornaliero di genisteina aglicone non ha modificato i livelli circolanti di fT4 (tiroxina libera), fT3 (triiodotironina libera) e TSH (ormone stimolante la tiroide); inoltre, la somministrazione di aglicone di genisteina per 3 anni non ha influenzato gli enzimi coinvolti nella produzione dell'ormone tiroideo, gli autoanticorpi dell'ormone tiroideo e l'espressione dei recettori dell'ormone tiroideo, confermando quindi che la genisteina non sembra alterare la funzione tiroidea nelle donne in postmenopausa.

Nel loro insieme, queste osservazioni cliniche e precliniche portano i ricercatori a ipotizzare un ruolo della genisteina nella gestione degli effetti collaterali correlati ai glucocorticoidi.