Efectos de la genisteína aglicona en la osteoporosis inducida por glucocorticoides

La osteoporosis inducida por glucocorticoides (GIOP) es uno de los principales efectos secundarios del uso de glucocorticoides que resulta en un mayor riesgo de fracturas. La terapia con glucocorticoides afecta la masa ósea, el metabolismo glucídico y lipídico, la función tiroidea y también es responsable de una disminución de la función cognitiva. En este estudio se utilizará un enfoque natural, una isoflavona derivada de la soja, a saber, la genisteína. Se ha demostrado que la genisteína es eficaz para preservar la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas y tiene un alto perfil de seguridad. La genisteína también pudo mejorar los marcadores cardiovasculares, así como los marcadores del metabolismo lipídico y glucídico sin interferir con la función tiroidea.

Se han establecido pautas de tratamiento para el uso de glucocorticoides que aconsejan que si se administra prednisolona a razón de 5 mg al día durante tres meses o más, se requiere un control periódico de la densidad mineral ósea (DMO) y se debe iniciar un tratamiento para prevenir la osteoporosis (American college of Rheumatology ). La vitamina D y el calcio también se recomiendan para el manejo de todos los pacientes tratados con glucocorticoides. Se deben considerar los bisfosfonatos para la prevención y el tratamiento de este trastorno, ya que pueden prevenir la pérdida inicial de masa ósea por los glucocorticoides. Se demostró que el alendronato, el risedronato y el ácido zoledrónico previenen y revierten la pérdida de DMO en la osteoporosis inducida por glucocorticoides con efectos mayores que los observados con la vitamina D y el calcio. De hecho, los bisfosfonatos inducen una mejora de la DMO que es 2 veces mayor que la observada durante el tratamiento con vitamina D sola (4,6 % frente a 2,0 %, respectivamente). La terapia anabólica también se usa para el tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. La teriparatida provoca un mayor aumento de la DMO que el alendronato y una mayor reducción del riesgo de fracturas vertebrales. Incluso con estos ensayos clínicos y directrices probatorias, la pérdida ósea del paciente, en general, se trata de forma deficiente. En la osteoporosis inducida por glucocorticoides, las fracturas también ocurren con DMO más altas que en la osteoporosis posmenopáusica en mujeres no tratadas. En consecuencia, las pautas para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica no son aplicables a la osteoporosis inducida por glucocorticoides, y los pacientes deben ser tratados con puntajes T de BMD de -1.0 a -1.5 desviaciones estándar. Además, las fracturas vertebrales pueden ser asintomáticas y, a menudo, requieren un diagnóstico radiológico antes del tratamiento.

Durante las fases iniciales de exposición a glucocorticoides aumenta la resorción ósea. Los glucocorticoides inhiben la formación de osteoblastos maduros, pero también activan y activan la apoptosis en estos tipos de células. La expresión de osteoprotegrina (OPG), un factor clave implicado en la modulación de la maduración de los osteoclastos, también se reduce por los glucocorticoides, lo que da como resultado un aumento de la osteoclastogénesis. Por lo tanto, la combinación de una formación reducida de osteoblastos y una mayor maduración de los osteoclastos conduce a una pérdida ósea acelerada durante la terapia con glucocorticoides. Se necesitan terapias que modulen la actividad de los osteoclastos y de los osteoblastos para restablecer un equilibrio más normal en el proceso de remodelación ósea en pacientes tratados con glucocorticoides.

Un tratamiento racional para la osteoporosis inducida por glucocorticoides debería combinar una actividad antiosteoporótica y antifractura significativa con acciones positivas sobre los diversos efectos indeseables de esta terapia, incluida la alteración del metabolismo de la glucosa y los lípidos, la amplificación del riesgo cardiovascular, el deterioro de la tiroides y la capacidad cognitiva. función.

La aglicona de genisteína representa una bala terapéutica innovadora para desafiar los trastornos metabólicos inducidos por los glucocorticoides. Entre los compuestos anabólicos probados en los últimos años, la genisteína aglicona parece un agente prometedor capaz de estimular la formación ósea y reducir la resorción ósea, actuando a través de vías genómicas y no genómicas. La genisteína es una isoflavona que se encuentra en pequeñas cantidades en ciertas legumbres del reino vegetal. La genisteína tiene actividad agonista y antagonista de ER en diferentes tipos de células y funciona de manera específica del promotor en la activación de genes a través de ER. Los efectos de la genisteína sobre el metabolismo óseo derivan de acciones directas e indirectas sobre las células óseas y se pueden resumir en la estimulación de la formación ósea osteoblástica y la inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica.

Se ha demostrado que la genisteína inhibe la transactivación del receptor de glucocorticoides y también puede inducir una degradación proteosomal del complejo receptor de glucocorticoides a través de las vías p53 y ubiquitina. Otro mecanismo podría implicar la actividad de la genisteína como inhibidor de la tirosina quinasa a través de la limitación del transporte nuclear subcelular y el reciclaje de los receptores de glucocorticoides, inhibiendo a su vez los efectos de los glucocorticoides sobre el hueso. En un modelo de rata, estudiamos los efectos conservantes de la genisteína sobre la pérdida ósea inducida por metilprednisolona y la osteonecrosis de la cabeza femoral. En nuestro estudio, la genisteína logró prevenir la osteoporosis y la osteonecrosis de la cabeza femoral cuando se administró junto con el glucocorticoide. La isoflavona mantuvo estadísticamente la densidad y el contenido mineral óseo sobre el grupo tratado con metilprednisolona y mostró una eficacia comparable con el grupo del vehículo. La genisteína coadministrada con metilprednisolona también mantuvo estadísticamente la resistencia del hueso femoral a la ruptura en comparación con el grupo de metilprednisolona y preservó la arquitectura normal del cartílago, así como los huesos corticales y trabeculares con una matriz bien organizada en la cabeza femoral.

Además de los efectos protectores sobre la osteoporosis, se ha demostrado que la genisteína afecta positivamente al sistema cardiovascular reduciendo los predictores de riesgo cardiovascular, mejorando la función endotelial y mejorando el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Además, la genisteína posee una actividad beneficiosa en el sistema nervioso central y protege el hipocampo de lesiones.

Con respecto a los efectos de la genisteína sobre la función tiroidea que puede verse afectada por los glucocorticoides, un ensayo clínico reciente evaluó los efectos de la administración durante tres años de genisteína aglicona pura (54 mg/día) sobre los marcadores relacionados con la tiroides en mujeres posmenopáusicas. Específicamente, se evaluaron los cambios en los receptores de hormonas tiroideas y las enzimas de las hormonas tiroideas, los niveles sanguíneos de hormonas tiroideas y los autoanticuerpos tiroideos. Los resultados de esta investigación mostraron que el consumo diario de genisteína aglicona no modificó los niveles circulantes de fT4 (tiroxina libre), fT3 (triyodotironina libre) y TSH (hormona estimulante de la tiroides); además, la administración de genisteína aglicona durante 3 años no afectó las enzimas involucradas en la producción de hormona tiroidea, los autoanticuerpos de hormona tiroidea y la expresión de receptores de hormona tiroidea, lo que confirma que la genisteína no parece alterar la función tiroidea en mujeres posmenopáusicas.

En conjunto, estas observaciones clínicas y preclínicas llevan a los investigadores a formular la hipótesis de un papel para la genisteína en el tratamiento de los efectos secundarios relacionados con los glucocorticoides.