Wirkungen von Genistein Aglycon bei Glucocorticoid-induzierter Osteoporose

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP) ist eine der Hauptnebenwirkungen der Anwendung von Glukokortikoiden, die zu einem erhöhten Frakturrisiko führt. Die Glukokortikoidtherapie beeinflusst die Knochenmasse, den Glukose- und Lipidstoffwechsel, die Schilddrüsenfunktion und ist auch für eine Abnahme der kognitiven Funktion verantwortlich. In dieser Studie wird ein natürlicher Ansatz verwendet, ein aus Soja gewonnenes Isoflavon, nämlich Genistein. Genistein hat sich bei der Erhaltung der Knochenmineraldichte bei postmenopausalen Frauen als wirksam erwiesen und weist ein hohes Sicherheitsprofil auf. Genistein war auch in der Lage, kardiovaskuläre Marker sowie Marker für den Fett- und Glukosestoffwechsel zu verbessern, ohne die Schilddrüsenfunktion zu beeinträchtigen.

Es wurden Behandlungsrichtlinien für die Anwendung von Glukokortikoiden aufgestellt, die darauf hinweisen, dass bei einer Verabreichung von Prednisolon von 5 mg pro Tag über drei Monate oder länger eine regelmäßige Überwachung der Knochenmineraldichte (BMD) erforderlich ist und eine Behandlung zur Vorbeugung von Osteoporose eingeleitet werden muss (American college of Rheumatology ). Vitamin D und Calcium werden auch für die Behandlung aller mit Glukokortikoiden behandelten Patienten empfohlen. Bisphosphonate sollten zur Vorbeugung und Behandlung dieser Erkrankung in Betracht gezogen werden, da sie den anfänglichen Verlust an Knochenmasse durch Glukokortikoide verhindern können. Es wurde gezeigt, dass Alendronat, Risedronat und Zoledronsäure den BMD-Verlust bei Glucocorticoid-induzierter Osteoporose mit größeren Wirkungen als denen, die mit Vitamin D und Calcium beobachtet wurden, verhindern und umkehren. Tatsächlich induzieren Bisphosphonate eine Verbesserung der BMD, die 2-mal größer ist als die, die während einer Vitamin-D-Behandlung allein beobachtet wird (4,6 % vs. 2,0 %). Eine anabole Therapie wird auch zur Behandlung von Glukokortikoid-induzierter Osteoporose eingesetzt. Teriparatid bewirkt einen stärkeren Anstieg der BMD als Alendronat und eine stärkere Verringerung des Risikos von Wirbelfrakturen. Selbst mit diesen beweiskräftigen klinischen Studien und Richtlinien wird der Knochenverlust der Patienten im Allgemeinen schlecht behandelt. Bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose treten Frakturen auch bei höheren BMDs auf als bei postmenopausaler Osteoporose bei unbehandelten Frauen. Folglich sind Richtlinien für die Behandlung von postmenopausaler Osteoporose nicht auf Glucocorticoid-induzierte Osteoporose anwendbar, und Patienten sollten mit BMD T-Scores von -1,0 bis -1,5 Standardabweichungen behandelt werden. Darüber hinaus können Wirbelfrakturen asymptomatisch sein und erfordern oft eine radiologische Diagnose vor der Behandlung.

In den Anfangsphasen der Glucocorticoid-Exposition ist die Knochenresorption erhöht. Glukokortikoide hemmen die Bildung reifer Osteoblasten, aktivieren aber auch die Apoptose dieser Zelltypen. Die Expression von Osteoprotegrin (OPG), ein Schlüsselfaktor, der an der Modulation der Reifung von Osteoklasten beteiligt ist, wird auch durch Glukokortikoide reduziert, was zu einer erhöhten Osteoklastogenese führt. Daher führt die Kombination aus reduzierter Osteoblastenbildung und erhöhter Osteoklastenreifung zu einem beschleunigten Knochenabbau während einer Glukokortikoidtherapie. Es werden Therapien benötigt, die sowohl die Osteoklasten- als auch die Osteoblasten-Aktivität modulieren, um ein normaleres Gleichgewicht des Knochenumbauprozesses bei mit Glucocorticoid behandelten Patienten wiederherzustellen.

Eine rationale Behandlung von Glucocorticoid-induzierter Osteoporose sollte eine signifikante Anti-Osteoporose- und Anti-Fraktur-Aktivität mit positiven Wirkungen auf die verschiedenen unerwünschten Wirkungen dieser Therapie kombinieren, einschließlich einer Veränderung des Glukose- und Lipidstoffwechsels, einer Verstärkung des kardiovaskulären Risikos, einer Beeinträchtigung der Schilddrüse und der kognitiven Fähigkeiten Funktion.

Genistein-Aglykon stellt ein innovatives therapeutisches Mittel dar, um die durch Glukokortikoide induzierten Stoffwechselstörungen herauszufordern. Unter den in den letzten Jahren getesteten anabolen Verbindungen scheint Genistein-Aglykon ein vielversprechendes Mittel zu sein, das in der Lage ist, die Knochenbildung zu stimulieren und die Knochenresorption zu reduzieren, wobei es sowohl über genomische als auch über nicht-genomische Wege wirkt. Genistein ist ein Isoflavon, das in geringen Mengen in bestimmten Hülsenfrüchten im gesamten Pflanzenreich vorkommt. Genistein hat sowohl ER-Agonisten- als auch -Antagonisten-Aktivität in verschiedenen Zelltypen und wirkt promotorspezifisch bei der Genaktivierung über ERs. Die Wirkungen von Genistein auf den Knochenstoffwechsel stammen von direkten und indirekten Wirkungen auf Knochenzellen und können in der Stimulierung der osteoblastischen Knochenbildung und der Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption zusammengefasst werden.

Es wurde gezeigt, dass Genistein die Glucocorticoid-Rezeptor-Transaktivierung hemmt und auch einen proteosomalen Abbau des Glucocorticoid-Rezeptor-Komplexes über die p53- und Ubiquitin-Signalwege induzieren kann. Ein weiterer Mechanismus könnte die Aktivität von Genistein als Tyrosinkinase-Inhibitor über die Begrenzung des subzellulären Kerntransports und das Recycling der Glucocorticoidrezeptoren beinhalten, wodurch wiederum die Wirkungen von Glucocorticoiden auf Knochen gehemmt werden. In einem Rattenmodell untersuchten wir die konservierenden Wirkungen von Genistein auf Methylprednisolon-induzierten Knochenschwund und Osteonekrose des Femurkopfes. In unserer Studie konnte Genistein bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem Glucocorticoid Osteoporose und Osteonekrose des Femurkopfes vorbeugen. Das Isoflavon behielt statistisch die Knochenmineraldichte und den Knochengehalt gegenüber der mit Methylprednisolon behandelten Gruppe bei und zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit wie die Vehikelgruppe. Zusammen mit Methylprednisolon verabreichtes Genistein behielt im Vergleich zur Methylprednisolon-Gruppe statistisch gesehen auch die Bruchfestigkeit des Femurknochens bei und bewahrte die normale Knorpelarchitektur sowie sowohl kortikale als auch trabekuläre Knochen mit einer gut organisierten Matrix im Femurkopf.

Neben der schützenden Wirkung auf Osteoporose hat sich Genistein als positiv auf das kardiovaskuläre System erwiesen, indem es Prädiktoren für das kardiovaskuläre Risiko reduziert, die Endothelfunktion verbessert und den Glukose- und Lipidstoffwechsel verbessert. Darüber hinaus besitzt Genistein eine positive Aktivität im zentralen Nervensystem und schützt den Hippocampus vor Verletzungen.

In Bezug auf die Auswirkungen von Genistein auf die Schilddrüsenfunktion, die durch Glukokortikoide beeinträchtigt werden kann, wurden in einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie die Auswirkungen einer dreijährigen Verabreichung von reinem Genistein-Aglykon (54 mg/Tag) auf schilddrüsenbezogene Marker bei postmenopausalen Frauen untersucht. Insbesondere wurden Veränderungen der Schilddrüsenhormonrezeptoren und Schilddrüsenhormonenzyme, der Blutspiegel von Schilddrüsenhormonen und Schilddrüsenautoantikörpern untersucht. Die Ergebnisse dieser Forschung zeigten, dass die tägliche Einnahme von Genistein-Aglykon die Spiegel von fT4 (freies Thyroxin), fT3 (freies Triiodthyronin) und TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) nicht veränderte; Darüber hinaus hatte die Verabreichung von Genistein-Aglykon über 3 Jahre keinen Einfluss auf die an der Schilddrüsenhormonproduktion beteiligten Enzyme, die Schilddrüsenhormon-Autoantikörper und die Expression von Schilddrüsenhormonrezeptoren, was bestätigt, dass Genistein die Schilddrüsenfunktion bei postmenopausalen Frauen nicht zu verändern scheint.

Zusammengenommen führen diese klinischen und präklinischen Beobachtungen die Forscher zu der Annahme, dass Genistein eine Rolle bei der Behandlung von Glukokortikoid-bedingten Nebenwirkungen spielt.