Effets de la génistéine aglycone dans l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes

L'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes (GIOP) est l'un des principaux effets secondaires de l'utilisation des glucocorticoïdes, entraînant un risque accru de fractures. La corticothérapie affecte la masse osseuse, le métabolisme glucidique et lipidique, la fonction thyroïdienne et est également responsable d'une baisse des fonctions cognitives. Dans cette étude, une approche naturelle sera utilisée, une isoflavone dérivée du soja, à savoir la génistéine. La génistéine s'est avérée efficace pour préserver la densité minérale osseuse chez les femmes ménopausées et présente un profil d'innocuité élevé. La génistéine a également été capable d'améliorer les marqueurs cardiovasculaires, ainsi que les marqueurs du métabolisme lipidique et glucidique sans interférer avec la fonction thyroïdienne.

Des directives de traitement pour l'utilisation de glucocorticoïdes ont été établies qui indiquent que si la prednisolone est administrée à raison de 5 mg par jour pendant trois mois ou plus, une surveillance régulière de la densité minérale osseuse (DMO) et un traitement pour prévenir l'ostéoporose doivent être initiés (American College of Rheumatology ). La vitamine D et le calcium sont également recommandés pour la prise en charge de tous les patients traités par glucocorticoïdes. Les bisphosphonates doivent être envisagés pour la prévention et le traitement de ce trouble, car ils peuvent empêcher la perte initiale de masse osseuse due aux glucocorticoïdes. Il a été démontré que l'alendronate, le risédronate et l'acide zolédronique préviennent et inversent la perte de DMO dans l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes avec des effets plus importants que ceux observés avec la vitamine D et le calcium. En effet, les bisphosphonates induisent une amélioration de la DMO 2 fois supérieure à celle observée lors d'un traitement à la vitamine D seule (respectivement 4,6 % vs 2,0 %). La thérapie anabolique est également utilisée pour le traitement de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes. Le tériparatide entraîne une augmentation plus importante de la DMO que l'alendronate et une réduction plus importante du risque de fractures vertébrales. Même avec ces essais cliniques probants et ces lignes directrices, la perte osseuse des patients est, en général, mal gérée. Dans l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes, les fractures surviennent également à des DMO plus élevées que dans l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes non traitées. Par conséquent, les lignes directrices pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique ne s'appliquent pas à l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes, et les patientes doivent être traitées à des scores T de DMO de -1,0 à -1,5 écarts-types. De plus, les fractures vertébrales peuvent être asymptomatiques et nécessitent souvent un diagnostic radiologique avant traitement.

Au cours des phases initiales d'exposition aux glucocorticoïdes, la résorption osseuse est augmentée. Les glucocorticoïdes inhibent la formation d'ostéoblastes matures, mais activent également une apoptose active dans ces types de cellules. L'expression de l'ostéoprotégrine (OPG), un facteur clé impliqué dans la modulation de la maturation des ostéoclastes, est également réduite par les glucocorticoïdes, ce qui entraîne une augmentation de l'ostéoclastogenèse. Par conséquent, la combinaison d'une formation réduite d'ostéoblastes et d'une maturation accrue des ostéoclastes entraîne une perte osseuse accélérée pendant la thérapie aux glucocorticoïdes. Des thérapies sont nécessaires pour moduler l'activité des ostéoclastes ainsi que des ostéoblastes afin de rétablir un équilibre plus normal du processus de remodelage osseux chez les patients traités aux glucocorticoïdes.

Un traitement rationnel de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes devrait combiner une activité anti-ostéoporotique et anti-fracture significative avec des actions positives sur les nombreux effets indésirables de cette thérapie, notamment l'altération du métabolisme du glucose et des lipides, l'amplification du risque cardiovasculaire, l'altération des fonctions thyroïdienne et cognitive. une fonction.

La génistéine aglycone représente une balle thérapeutique innovante pour défier les dérèglements métaboliques induits par les glucocorticoïdes. Parmi les composés anabolisants testés ces dernières années, la génistéine aglycone semble être un agent prometteur capable de stimuler la formation osseuse et de réduire la résorption osseuse, agissant par des voies génomiques et non génomiques. La génistéine est une isoflavone présente en faible quantité dans certaines légumineuses du règne végétal. La génistéine a à la fois une activité agoniste et antagoniste des ER dans différents types de cellules et fonctionne de manière spécifique au promoteur dans l'activation des gènes via les ER. Les effets de la génistéine sur le métabolisme osseux dérivent d'actions directes et indirectes sur les cellules osseuses et peuvent être résumés dans la stimulation de la formation osseuse ostéoblastique et l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique.

Il a été démontré que la génistéine inhibe la transactivation des récepteurs des glucocorticoïdes et peut également induire une dégradation protéosomale du complexe des récepteurs des glucocorticoïdes via les voies p53 et ubiquitine. Un autre mécanisme pourrait impliquer l'activité de la génistéine en tant qu'inhibiteur de la tyrosine kinase via la limitation du transport nucléaire subcellulaire et le recyclage des récepteurs des glucocorticoïdes, inhibant à leur tour les effets des glucocorticoïdes sur l'os. Dans un modèle de rat, nous avons étudié les effets conservateurs de la génistéine sur la perte osseuse induite par la méthylprednisolone et l'ostéonécrose de la tête fémorale. Dans notre étude, la génistéine a réussi à prévenir l'ostéoporose et l'ostéonécrose de la tête fémorale lorsqu'elle est co-administrée avec le glucocorticoïde. L'isoflavone a statistiquement maintenu la densité minérale osseuse et le contenu sur le groupe traité à la méthylprednisolone et a montré une efficacité comparable avec le groupe véhicule. La génistéine co-administrée avec la méthylprednisolone a également maintenu statistiquement la résistance de l'os fémoral à la rupture par rapport au groupe méthylprednisolone et a préservé l'architecture normale du cartilage ainsi que des os corticaux et trabéculaires avec une matrice bien organisée dans la tête fémorale.

Outre les effets protecteurs sur l'ostéoporose, il a été démontré que la génistéine affecte positivement le système cardiovasculaire en réduisant les prédicteurs du risque cardiovasculaire, en améliorant la fonction endothéliale et en améliorant le métabolisme du glucose et des lipides. De plus, la génistéine possède une activité bénéfique dans le système nerveux central et protège l'hippocampe des blessures.

En ce qui concerne les effets de la génistéine sur la fonction thyroïdienne qui peut être altérée par les glucocorticoïdes, un essai clinique récent a évalué les effets d'une administration de trois ans de génistéine pure aglycone (54 mg/jour) sur les marqueurs liés à la thyroïde, chez les femmes ménopausées. Plus précisément, les changements dans les récepteurs des hormones thyroïdiennes et les enzymes des hormones thyroïdiennes, les taux sanguins d'hormones thyroïdiennes et les auto-anticorps thyroïdiens ont été évalués. Les résultats de cette recherche ont montré que la consommation quotidienne de génistéine aglycone ne modifiait pas les taux circulants de fT4 (thyroxine libre), de fT3 (triiodothyronine libre) et de TSH (hormone stimulant la thyroïde); De plus, l'administration de génistéine aglycone sur 3 ans n'a pas affecté les enzymes impliquées dans la production d'hormones thyroïdiennes, les auto-anticorps anti-hormones thyroïdiennes et l'expression des récepteurs des hormones thyroïdiennes, confirmant ainsi que la génistéine ne semble pas altérer la fonction thyroïdienne chez les femmes ménopausées.

Ensemble, ces observations cliniques et précliniques ont conduit les chercheurs à émettre l'hypothèse d'un rôle de la génistéine dans la gestion des effets secondaires liés aux glucocorticoïdes.