Glucocorticoid 유도 골다공증에서 Genistein Aglycone의 효과

글루코코르티코이드 유발성 골다공증(GIOP)은 글루코코르티코이드 사용의 주요 부작용 중 하나로 골절 위험을 증가시킵니다. 글루코코르티코이드 요법은 골량, 당질 및 지질 대사, 갑상선 기능에 영향을 미치고 인지 기능 저하의 원인이 되기도 합니다. 이 연구에서는 콩에서 추출한 이소플라본, 즉 제니스테인이라는 자연적인 접근 방식을 사용할 것입니다. 제니스테인은 폐경 후 여성의 골밀도를 보존하는 데 효과적인 것으로 입증되었으며 안전성이 높습니다. 제니스테인은 또한 갑상선 기능을 방해하지 않으면서 심혈관 지표뿐만 아니라 지질 및 포도당 대사 지표를 개선할 수 있었습니다.

글루코코르티코이드 사용에 대한 치료 지침은 프레드니솔론을 하루 5mg씩 3개월 이상 투여하는 경우 골밀도(BMD)를 정기적으로 모니터링하고 골다공증을 예방하기 위한 치료를 시작해야 한다고 조언하는 지침이 수립되었습니다(미국 류마티스 학회 ). 글루코코르티코이드로 치료받는 모든 환자의 관리를 위해 비타민 D와 칼슘도 권장됩니다. 비스포스포네이트는 글루코코르티코이드에 의한 초기 골량 손실을 예방할 수 있기 때문에 이 장애의 예방 및 치료를 위해 고려해야 합니다. 알렌드로네이트, 리세드로네이트 및 졸레드론산은 비타민 D 및 칼슘에서 관찰된 것보다 더 큰 효과로 글루코코르티코이드 유발 골다공증에서 BMD 손실을 예방하고 역전시키는 것으로 나타났습니다. 실제로, 비스포스포네이트는 비타민 D 단독 치료에서 관찰된 것보다 2배 더 큰 BMD 개선을 유도합니다(각각 4.6% 대 2.0%). 아나볼릭 요법은 글루코코르티코이드 유발 골다공증의 치료에도 사용됩니다. Teriparatide는 alendronate보다 BMD를 더 많이 증가시키고 척추 골절의 위험을 더 많이 감소시킵니다. 이러한 증거 임상 시험 및 지침에도 불구하고 환자의 뼈 손실은 일반적으로 제대로 관리되지 않습니다. 글루코코르티코이드 유발 골다공증에서 골절은 또한 치료받지 않은 여성의 폐경 후 골다공증보다 더 높은 BMD에서 발생합니다. 따라서 글루코코르티코이드 유발성 골다공증에 대해서는 폐경 후 골다공증 치료 가이드라인을 적용할 수 없으며 환자는 -1.0~-1.5 표준편차의 BMD T-score에서 치료를 받아야 한다. 또한 척추 골절은 증상이 없을 수 있으며 종종 치료 전에 방사선 진단이 필요합니다.

글루코코르티코이드 노출의 초기 단계 동안 뼈 흡수가 증가합니다. 글루코코르티코이드는 성숙한 조골세포의 형성을 억제할 뿐만 아니라 이러한 세포 유형에서 활성화된 세포사멸을 활성화합니다. 파골세포의 성숙 조절에 ​​관여하는 핵심 인자인 OPG(Osteoprotegrin) 발현은 파골세포 형성을 증가시키는 글루코코르티코이드에 의해서도 감소됩니다. 따라서, 감소된 조골세포 형성, 증가된 파골세포 성숙의 조합은 글루코코르티코이드 요법 동안 골 손실을 가속화시킨다. 글루코코르티코이드 치료 환자의 뼈 재형성 과정에 대한 보다 정상적인 균형을 회복하기 위해 파골세포 및 조골세포 활성을 조절하는 요법이 필요합니다.

글루코코르티코이드 유발 골다공증에 대한 합리적인 치료는 상당한 항골다공증 및 항골절 활성과 포도당 및 지질 대사의 변화, 심혈관 위험의 증폭, 갑상선 및 인지 장애를 포함하여 이 요법의 여러 가지 바람직하지 않은 효과에 대한 긍정적인 작용을 결합해야 합니다. 기능.

Genistein aglycone은 글루코코르티코이드에 의해 유도된 대사 장애에 도전하는 혁신적인 치료 총알을 나타냅니다. 최근 몇 년 동안 테스트된 단백동화 화합물 중에서 제니스테인 아글리콘은 게놈 및 비게놈 경로를 통해 작용하여 뼈 형성을 자극하고 뼈 재흡수를 감소시킬 수 있는 유망한 물질로 보입니다. 제니스테인은 식물 왕국 전체에 걸쳐 특정 콩류에서 소량 발견되는 이소플라본입니다. Genistein은 다양한 세포 유형에서 ER 작용제 및 길항제 활성을 모두 가지며 ER을 통한 유전자 활성화에서 프로모터 특정 방식으로 작용합니다. 제니스테인이 골세포에 대한 직간접적인 작용으로 인한 골대사에 미치는 영향은 조골세포의 골형성 촉진과 파골세포의 골흡수 억제로 요약할 수 있다.

제니스테인이 글루코코르티코이드 수용체 전사활성화를 억제하고 또한 p53 및 유비퀴틴 경로를 통해 글루코코르티코이드 수용체 복합체의 프로테오좀 분해를 유도할 수 있다는 것이 입증되었습니다. 또 다른 메커니즘은 세포하 핵 수송의 제한과 글루코코르티코이드 수용체의 재순환을 통한 티로신 키나아제 억제제로서의 제니스테인 활성과 관련되어 글루코코르티코이드가 뼈에 미치는 영향을 차례로 억제할 수 있습니다. 쥐 모델에서 우리는 methylprednisolone에 의해 유발된 뼈 손실과 대퇴골두의 골괴사에 대한 제니스테인 방부제 효과를 연구했습니다. 우리의 연구에서 제니스테인은 글루코코르티코이드와 함께 투여되었을 때 대퇴골두의 골다공증 및 골괴사를 예방하는 데 성공했습니다. 이소플라본은 메틸프레드니솔론 처리군에 비해 통계적으로 골밀도와 함량을 유지했으며 비히클군과 비슷한 효능을 보였다. 메틸프레드니솔론과 병용투여한 제니스테인은 메틸프레드니솔론군에 비해 대퇴골의 파열 저항성을 통계적으로 유지했으며, 대퇴골두의 조직이 잘 짜여진 매트릭스로 연골과 피질골 및 소주골 모두의 정상적인 구조를 보존했다.

골다공증에 대한 보호 효과 외에도 제니스테인은 심혈관 위험의 예측 인자를 줄이고 내피 기능을 개선하며 포도당 및 지질 대사를 개선하는 심혈관계에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 또한 제니스테인은 중추 신경계에서 유익한 활동을 하며 해마를 손상으로부터 보호합니다.

글루코코르티코이드에 의해 손상될 수 있는 갑상선 기능에 대한 제니스테인의 영향과 관련하여 최근 임상 시험에서는 폐경 후 여성에서 갑상선 관련 지표에 대한 순수 제니스테인 아글리콘(54mg/일)의 3년 투여 효과를 평가했습니다. 구체적으로, 갑상선 호르몬 수용체 및 갑상선 호르몬 효소의 변화, 갑상선 호르몬 및 갑상선 자가항체의 혈중 농도를 평가하였다. 이 연구의 결과는 제니스테인 아글리콘의 일일 섭취가 순환하는 fT4(유리 티록신), fT3(유리 트리요오드티로닌) 및 TSH(갑상선 자극 호르몬) 수치를 수정하지 않았다는 것을 보여주었습니다. 또한, 3년에 걸친 제니스테인 아글리콘 투여는 갑상선 호르몬 생산에 관여하는 효소, 갑상선 호르몬 자가항체 및 갑상선 호르몬 수용체의 발현에 영향을 미치지 않았으며, 따라서 제니스테인이 폐경 후 여성에서 갑상선 기능을 변경하지 않는 것으로 확인되었습니다.

이 임상 및 전임상 관찰을 종합하면 연구자들은 글루코코르티코이드 관련 부작용 관리에서 제니스테인의 역할에 대한 가설을 세울 수 있습니다.