Effekter av Genistein Aglycone i glukokortikoidinducerad osteoporos

Glukokortikoid-inducerad osteoporos (GIOP) är en av de primära biverkningarna av glukokortikoidanvändning, vilket leder till ökad risk för frakturer. Glukokortikoidterapi påverkar benmassa, glucid- och lipidmetabolism, sköldkörtelfunktion och är också ansvarig för en försämring av kognitiv funktion. I denna studie kommer ett naturligt tillvägagångssätt att användas, en sojahärledd isoflavon, nämligen genistein. Genistein har visat sig vara effektivt för att bevara bentätheten hos postmenopausala kvinnor och har en hög säkerhetsprofil. Genistein kunde också förbättra kardiovaskulära markörer, såväl som lipid- och glucidmetabolismmarkörer utan att störa sköldkörtelfunktionen.

Behandlingsriktlinjer för användning av glukokortikoider har fastställts som rekommenderar att om prednisolon administreras med 5 mg per dag i tre månader eller längre krävs regelbunden övervakning av bentätheten (BMD) och behandling för att förhindra osteoporos måste inledas (American College of Rheumatology ). Vitamin D och kalcium rekommenderas också för behandling av alla patienter som behandlas med glukokortikoider. Bisfosfonater bör övervägas för att förebygga och behandla denna sjukdom, eftersom de kan förhindra den initiala förlusten av benmassa från glukokortikoider. Alendronat, risedronat och zoledronsyra visade sig förhindra och vända förlusten av BMD vid glukokortikoidinducerad osteoporos med större effekter än de som observerats med vitamin D och kalcium. Faktum är att bisfosfonater inducerar en förbättring av BMD som är 2 gånger större än den som observerats under enbart D-vitaminbehandling (4,6 % respektive 2,0 %). Anabol terapi används också för behandling av glukokortikoid-inducerad osteoporos. Teriparatid ger en större ökning av BMD än alendronat och en större minskning av risken för kotfrakturer. Även med dessa bevisade kliniska prövningar och riktlinjer hanteras patientens benförlust i allmänhet dåligt. Vid glukokortikoidinducerad osteoporos förekommer frakturer även vid högre BMD än vid postmenopausal osteoporos hos obehandlade kvinnor. Följaktligen är riktlinjer för behandling av postmenopausal osteoporos inte tillämpliga på glukokortikoidinducerad osteoporos, och patienter bör behandlas med BMD T-poäng på -1,0 till -1,5 standardavvikelser. Dessutom kan kotfrakturer vara asymptomatiska och kräver ofta radiologisk diagnos före behandling.

Under de inledande faserna av glukokortikoidexponering ökar benresorptionen. Glukokortikoider hämmar bildningen av mogna osteoblaster, men aktiverar även en aktiverad apoptos i dessa celltyper. Osteoprotegrin (OPG) uttryck, en nyckelfaktor som är involverad i att modulera mognad av osteoklaster, reduceras också av glukokortikoider vilket resulterar i ökad osteoklastogenes. Därför leder kombinationen av minskad osteoblastbildning, ökad osteoklastmognad till accelererad benförlust under glukokortikoidbehandling. Behandlinger behövs som modulerar osteoklast- såväl som osteoblastaktivitet för att återställa en mer normal balans i benombyggnadsprocessen hos glukokortikoidbehandlade patienter.

En rationell behandling för glukokortikoidinducerad osteoporos bör kombinera en betydande anti-osteoporotisk och anti-frakturaktivitet med positiva effekter på de flera oönskade effekterna av denna terapi, inklusive förändring i glukos- och lipidmetabolism, förstärkning av kardiovaskulär risk, försämring av sköldkörteln och kognitiv funktion. fungera.

Genistein aglycone representerar en innovativ terapeutisk kula för att utmana de metaboliska störningar som induceras av glukokortikoider. Bland de anabola föreningar som testats under de senaste åren verkar genisteinaglykon vara ett lovande medel som kan stimulera benbildning och minska benresorption, verkande via en genomisk såväl som en icke-genomisk väg. Genistein är en isoflavon som finns i små mängder i vissa baljväxter i hela växtriket. Genistein har både ER-agonist- och antagonistaktivitet i olika celltyper och fungerar på ett promotorspecifikt sätt i genaktivering via ER. Effekter av genistein på benmetabolism härrörande från direkta och indirekta effekter på benceller och kan sammanfattas i stimulering av osteoblastisk benbildning och hämning av osteoklastisk benresorption.

Det har visats att genistein hämmar glukokortikoidreceptortransaktivering och kan även inducera en proteosomal nedbrytning av glukokortikoidreceptorkomplexet via p53- och ubiquitin-vägarna. En annan mekanism kan involvera genisteinaktivitet som en tyrosinkinashämmare via begränsningen av den subcellulära nukleära transporten och återvinningen av glukokortikoidreceptorerna, vilket i sin tur hämmar effekterna av glukokortikoider på ben. I en råttmodell studerade vi genisteinkonserverande effekter på metylprednisolon-inducerad benförlust och osteonekros i lårbenshuvudet. I vår studie lyckades genistein förhindra osteoporos och osteonekros i lårbenshuvudet när det administrerades samtidigt med glukokortikoiden. Isoflavonen bibehöll statistiskt benmineraldensitet och -innehåll över den metylprednisolonbehandlade gruppen och visade jämförbar effekt med vehikelgruppen. Genistein administrerat tillsammans med metylprednisolon bibehöll också statistiskt lårbenets motståndskraft mot bristning jämfört med metylprednisolongruppen och bevarade den normala arkitekturen för brosk såväl som både kortikala och trabekulära ben med en välorganiserad matris i lårbenshuvudet.

Förutom de skyddande effekterna på osteoporos, har genistein visat sig positivt påverka det kardiovaskulära systemet, vilket minskar prediktorer för kardiovaskulär risk, förbättrar endotelfunktionen och förbättrar glukos- och lipidmetabolismen. Dessutom har genistein gynnsam aktivitet i det centrala nervsystemet och skyddar hippocampus från skador.

När det gäller effekterna av genistein på sköldkörtelfunktionen som kan försämras av glukokortikoider utvärderade en nyligen genomförd klinisk prövning effekterna av treårig administrering av ren genisteinaglykon (54 mg/dag) på sköldkörtelrelaterade markörer hos postmenopausala kvinnor. Specifikt utvärderades förändringar i sköldkörtelhormonreceptorer och sköldkörtelhormonenzymer, blodnivåer av sköldkörtelhormoner och sköldkörtelautoantikroppar. Resultaten av denna forskning visade att daglig konsumtion av genisteinaglykon inte modifierade nivåerna av cirkulerande fT4 (fritt tyroxin), fT3 (fritt trijodtyronin) och TSH (tyreoideastimulerande hormon); Vidare påverkade administrering av genisteinaglykon under 3 år inte enzymerna involverade i sköldkörtelhormonproduktionen, sköldkörtelhormonautoantikropparna och uttrycket av sköldkörtelhormonreceptorer, vilket bekräftar att genistein inte verkar förändra sköldkörtelfunktionen hos postmenopausala kvinnor.

Sammantaget leder dessa kliniska och prekliniska observationer utredarna till att anta en roll för genistein i hanteringen av glukokortikoidrelaterade biverkningar.