Účinky genisteinového aglykonu při osteoporóze indukované glukokortikoidy

Osteoporóza vyvolaná glukokortikoidy (GIOP) je jedním z primárních vedlejších účinků užívání glukokortikoidů, které mají za následek zvýšené riziko zlomenin. Léčba glukokortikoidy ovlivňuje kostní hmotu, metabolismus glukidů a lipidů, funkci štítné žlázy a je také zodpovědná za pokles kognitivních funkcí. V této studii bude použit přírodní přístup, izoflavon získaný ze sóji, konkrétně genistein. Genistein se ukázal jako účinný při zachování minerální hustoty kostí u žen po menopauze a má vysoký bezpečnostní profil. Genistein byl také schopen zlepšit kardiovaskulární markery, stejně jako markery metabolismu lipidů a glukidů, aniž by zasahoval do funkce štítné žlázy.

Byly stanoveny léčebné pokyny pro použití glukokortikoidů, které doporučují, že pokud je prednisolon podáván v dávce 5 mg denně po dobu tří měsíců nebo déle, vyžaduje pravidelné sledování hustoty kostních minerálů (BMD) a musí být zahájena léčba k prevenci osteoporózy (American College of Rheumatology ). Vitamin D a vápník se také doporučují k léčbě všech pacientů léčených glukokortikoidy. Při prevenci a léčbě této poruchy je třeba zvážit bisfosfonáty, protože mohou zabránit počátečnímu úbytku kostní hmoty z glukokortikoidů. Bylo prokázáno, že alendronát, risedronát a kyselina zoledronová zabraňují a zvracejí ztrátu BMD u osteoporózy indukované glukokortikoidy s většími účinky než účinky pozorované u vitaminu D a vápníku. Ve skutečnosti bisfosfonáty indukují zlepšení BMD, které je 2krát větší než to pozorované během léčby samotným vitamínem D (4,6 % vs. 2,0 %). Anabolická terapie se také používá k léčbě osteoporózy vyvolané glukokortikoidy. Teriparatid způsobuje větší zvýšení BMD než alendronát a větší snížení rizika vertebrálních zlomenin. I přes tyto průkazné klinické studie a pokyny je ztráta kostní hmoty u pacientů obecně špatně zvládnuta. U osteoporózy indukované glukokortikoidy dochází také ke zlomeninám při vyšších BMD než u postmenopauzální osteoporózy u neléčených žen. V důsledku toho se pokyny pro léčbu postmenopauzální osteoporózy nevztahují na osteoporózu vyvolanou glukokortikoidy a pacientky by měly být léčeny při BMD T-skóre od -1,0 do -1,5 standardní odchylky. Kromě toho mohou být zlomeniny obratlů asymptomatické a často vyžadují radiologickou diagnostiku před léčbou.

Během počátečních fází expozice glukokortikoidům je zvýšená kostní resorpce. Glukokortikoidy inhibují tvorbu zralých osteoblastů, ale také aktivují apoptózu těchto typů buněk. Exprese osteoprotegrinu (OPG), klíčového faktoru účastnícího se modulace zrání osteoklastů, je rovněž redukována glukokortikoidy, což vede ke zvýšené osteoklastogenezi. Kombinace snížené tvorby osteoblastů a zvýšeného zrání osteoklastů tedy vede k urychlené ztrátě kostní hmoty při léčbě glukokortikoidy. Jsou zapotřebí terapie, které modulují aktivitu osteoklastů i osteoblastů, aby se obnovila normálnější rovnováha procesu remodelace kosti u pacientů léčených glukokortikoidy.

Racionální léčba glukokortikoidy indukované osteoporózy by měla kombinovat významnou antiosteoporotickou aktivitu a aktivitu proti zlomeninám s pozitivním působením na několik nežádoucích účinků této terapie, včetně změny metabolismu glukózy a lipidů, zesílení kardiovaskulárního rizika, poškození štítné žlázy a kognitivních funkcí. funkce.

Genistein aglykon představuje inovativní terapeutickou kulku k boji proti metabolickým poruchám vyvolaným glukokortikoidy. Mezi anabolickými sloučeninami testovanými v posledních letech se genistein aglykon jeví jako slibný prostředek schopný stimulovat tvorbu kosti a snižovat kostní resorpci, působící jak genomickou, tak negenomickou cestou. Genistein je isoflavon vyskytující se v malých množstvích v některých luštěninách v celé rostlinné říši. Genistein má jak agonistickou, tak antagonistickou aktivitu ER v různých typech buněk a působí promotorově specifickým způsobem při aktivaci genu prostřednictvím ER. Účinky genisteinu na kostní metabolismus odvozené z přímých a nepřímých účinků na kostní buňky a lze je shrnout do stimulace tvorby osteoblastické kosti a inhibice osteoklastické kostní resorpce.

Bylo prokázáno, že genistein inhibuje transaktivaci glukokortikoidního receptoru a může také vyvolat proteosomální degradaci komplexu glukokortikoidního receptoru cestou p53 a ubikvitinu. Další mechanismus by mohl zahrnovat aktivitu genisteinu jako inhibitoru tyrosinkinázy prostřednictvím omezení subcelulárního jaderného transportu a recyklace glukokortikoidních receptorů, což zase inhibuje účinky glukokortikoidů na kosti. Na potkaním modelu jsme studovali konzervační účinky genisteinu na úbytek kostní hmoty vyvolaný methylprednisolonem a osteonekrózu hlavice femuru. V naší studii genistein při současném podávání s glukokortikoidem uspěl v prevenci osteoporózy a osteonekrózy hlavice femuru. Isoflavon statisticky udržoval kostní minerální hustotu a obsah ve srovnání se skupinou léčenou methylprednisolonem a vykazoval srovnatelnou účinnost se skupinou s vehikulem. Genistein podávaný současně s methylprednisolonem také statisticky udržoval odolnost femorální kosti vůči ruptuře ve srovnání se skupinou s methylprednisolonem a zachoval normální architekturu chrupavky i kortikální a trabekulární kosti s dobře organizovanou matricí v hlavici femuru.

Kromě ochranných účinků na osteoporózu bylo prokázáno, že genistein pozitivně ovlivňuje kardiovaskulární systém, snižuje prediktory kardiovaskulárního rizika, zlepšuje endoteliální funkci a zlepšuje metabolismus glukózy a lipidů. Kromě toho má genistein prospěšnou aktivitu v centrálním nervovém systému a chrání hipokampus před zraněním.

Pokud jde o účinky genisteinu na funkci štítné žlázy, která může být narušena glukokortikoidy, nedávná klinická studie hodnotila účinky tříletého podávání čistého aglykonu genisteinu (54 mg/den) na markery související se štítnou žlázou u žen po menopauze. Konkrétně byly hodnoceny změny receptorů hormonů štítné žlázy a enzymů hormonů štítné žlázy, krevní hladiny hormonů štítné žlázy a autoprotilátek štítné žlázy. Výsledky tohoto výzkumu ukázaly, že denní konzumace aglykonu genisteinu nezměnila hladiny cirkulujícího fT4 (volný tyroxin), fT3 (volný trijodtyronin) a TSH (hormon stimulující štítnou žlázu); dále podávání aglykonu genisteinu po dobu 3 let neovlivnilo enzymy podílející se na produkci hormonů štítné žlázy, autoprotilátky hormonů štítné žlázy a expresi receptorů hormonů štítné žlázy, což potvrzuje, že genistein zřejmě nemění funkci štítné žlázy u žen po menopauze.

Dohromady tato klinická a předklinická pozorování vedou výzkumníky k hypotéze o úloze genisteinu v léčbě vedlejších účinků souvisejících s glukokortikoidy.