Genisteiini-aglykonin vaikutukset glukokortikoidien aiheuttamaan osteoporoosiin

Glukokortikoidien aiheuttama osteoporoosi (GIOP) on yksi glukokortikoidien käytön ensisijaisista sivuvaikutuksista, mikä lisää murtumien riskiä. Glukokortikoidihoito vaikuttaa luumassaan, glusidi- ja lipidiaineenvaihduntaan, kilpirauhasen toimintaan ja on vastuussa myös kognitiivisten toimintojen heikkenemisestä. Tässä tutkimuksessa käytetään luonnollista lähestymistapaa, soijaperäistä isoflavonia, nimittäin genisteiiniä. Genisteiini on osoittautunut tehokkaaksi luun mineraalitiheyden säilyttämisessä postmenopausaalisilla naisilla, ja sillä on korkea turvallisuusprofiili. Genisteiini kykeni myös parantamaan sydän- ja verisuonimarkkereita sekä lipidi- ja glusidiaineenvaihdunnan markkereita häiritsemättä kilpirauhasen toimintaa.

Glukokortikoidien käytölle on laadittu hoitosuosituksia, joissa neuvotaan, että jos prednisolonia annetaan 5 mg päivässä kolmen kuukauden ajan tai pidempään, luun mineraalitiheyden (BMD) seuranta on säännöllistä ja osteoporoosia ehkäisevä hoito on aloitettava (American College of Rheumatology ). D-vitamiinia ja kalsiumia suositellaan myös kaikkien glukokortikoideilla hoidettujen potilaiden hoitoon. Bisfosfonaatteja tulisi harkita tämän häiriön ehkäisyssä ja hoidossa, koska ne voivat estää glukokortikoidien aiheuttamaa luumassan alkuvaiheen menetystä. Alendronaatin, risedronaatin ja tsoledronihapon osoitettiin estävän ja kääntävän BMD:n menetystä glukokortikoidien aiheuttamassa osteoporoosissa suuremmilla vaikutuksilla kuin D-vitamiinilla ja kalsiumilla havaitut. Itse asiassa bisfosfonaatit parantavat BMD:tä, joka on 2 kertaa suurempi kuin pelkkä D-vitamiinihoidon aikana havaittu (4,6 % vs. 2,0 %). Anabolista hoitoa käytetään myös glukokortikoidien aiheuttaman osteoporoosin hoitoon. Teriparatidi lisää BMD:tä enemmän kuin alendronaatti ja vähentää nikamamurtumien riskiä. Jopa näillä todistetuilla kliinisillä tutkimuksilla ja ohjeilla potilaan luukatoa hoidetaan yleensä huonosti. Glukokortikoidien aiheuttamassa osteoporoosissa murtumia esiintyy myös korkeammilla BMD-arvoilla kuin postmenopausaalisessa osteoporoosissa hoitamattomilla naisilla. Tästä syystä postmenopausaalisen osteoporoosin hoitoa koskevia ohjeita ei voida soveltaa glukokortikoidien aiheuttamaan osteoporoosiin, ja potilaita tulee hoitaa BMD-T-pisteillä -1,0 - -1,5 standardipoikkeamaa. Lisäksi nikamamurtumat voivat olla oireettomia ja vaativat usein radiologista diagnoosia ennen hoitoa.

Glukokortikoidialtistuksen alkuvaiheissa luun resorptio lisääntyy. Glukokortikoidit estävät kypsien osteoblastien muodostumisen, mutta myös aktivoivat apoptoosin näissä solutyypeissä. Osteoprotegriinin (OPG) ilmentyminen, joka on avaintekijä osteoklastien kypsymisen moduloinnissa, vähenee myös glukokortikoidien vaikutuksesta, mikä johtaa lisääntyneeseen osteoklastogeneesiin. Siksi vähentyneen osteoblastien muodostumisen ja lisääntyneen osteoklastien kypsymisen yhdistelmä johtaa nopeutuneeseen luukadon glukokortikoidihoidon aikana. Tarvitaan hoitoja, jotka moduloivat osteoklastien ja osteoblastien aktiivisuutta glukokortikoidihoitoa saaneiden potilaiden luun uudelleenmuotoiluprosessin normaalimman tasapainon palauttamiseksi.

Glukokortikoidien aiheuttaman osteoporoosin järkevässä hoidossa tulisi yhdistää merkittävä osteoporoosia ja murtumia estävä vaikutus positiivisiin vaikutuksiin tämän hoidon useisiin ei-toivottuihin vaikutuksiin, mukaan lukien glukoosi- ja lipidiaineenvaihdunnan muutokset, kardiovaskulaarisen riskin lisääntyminen, kilpirauhasen ja kognitiivisten toimintojen heikkeneminen. toiminto.

Genisteiini-aglykoni edustaa innovatiivista terapeuttista luotia glukokortikoidien aiheuttamien aineenvaihduntahäiriöiden haastamiseksi. Viime vuosina testattujen anabolisten yhdisteiden joukossa genisteiini-aglykoni vaikuttaa lupaavalta aineelta, joka pystyy stimuloimaan luun muodostumista ja vähentämään luun resorptiota, toimien niin genomisen kuin ei-genomisenkin kautta. Genisteiini on isoflavoni, jota esiintyy pieninä määrinä tietyissä palkokasveissa koko kasvikunnan alueella. Genisteiinillä on sekä ER-agonisti- että antagonistiaktiivisuutta eri solutyypeissä ja se toimii promoottorispesifisellä tavalla geeniaktivaatiossa ER:iden kautta. Genisteiinin vaikutukset luun aineenvaihduntaan johtuvat suorista ja epäsuorista vaikutuksista luusoluihin, ja ne voidaan tiivistää osteoblastisen luun muodostumisen stimuloimiseen ja osteoklastien luun resorption estämiseen.

On osoitettu, että genisteiini estää glukokortikoidireseptorin transaktivaatiota ja voi myös indusoida glukokortikoidireseptorikompleksin proteosomaalista hajoamista p53- ja ubikvitiinireittien kautta. Toinen mekanismi voi sisältää genisteiinin aktiivisuuden tyrosiinikinaasi-inhibiittorina subsellulaarisen tuman kuljetuksen rajoittamisen ja glukokortikoidireseptorien kierrätyksen kautta, mikä puolestaan ​​estää glukokortikoidien vaikutuksia luuhun. Rottamallissa tutkimme genisteiinin säilöntäaineiden vaikutuksia metyyliprednisolonin aiheuttamaan luukadoon ja reisiluun pään osteonekroosiin. Tutkimuksessamme genisteiini onnistui estämään osteoporoosia ja reisiluun pään osteonekroosia, kun sitä annettiin yhdessä glukokortikoidin kanssa. Isoflavoni säilytti tilastollisesti luun mineraalitiheyden ja -pitoisuuden metyyliprednisolonilla hoidetussa ryhmässä ja osoitti vertailukelpoista tehokkuutta vehikkeliryhmän kanssa. Yhdessä metyyliprednisolonin kanssa annettu genisteiini säilytti myös tilastollisesti reisiluun resistenssin repeytymistä vastaan ​​verrattuna metyyliprednisoloniryhmään ja säilytti ruston normaalin arkkitehtuurin sekä sekä kortikaaliset että trabekulaariset luut hyvin organisoidulla matriisilla reisiluun päässä.

Osteoporoosia vastaan ​​suojaavien vaikutusten lisäksi genisteiinin on osoitettu vaikuttavan positiivisesti sydän- ja verisuonijärjestelmään vähentäen kardiovaskulaarisen riskin ennustajia, parantaen endoteelin toimintaa ja parantaen glukoosi- ja lipidiaineenvaihduntaa. Lisäksi genisteiinillä on hyödyllistä aktiivisuutta keskushermostossa ja se suojaa hippokampusta vaurioilta.

Mitä tulee genisteiinin vaikutuksiin kilpirauhasen toimintaan, jota glukokortikoidit voivat heikentää, äskettäisessä kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin kolmen vuoden puhtaan genisteiiniaglykonin (54 mg/vrk) vaikutukset kilpirauhaseen liittyviin markkereihin postmenopausaalisilla naisilla. Erityisesti arvioitiin muutoksia kilpirauhashormonireseptoreissa ja kilpirauhashormonientsyymeissä, kilpirauhashormonien tasot veressä ja kilpirauhasen autovasta-aineet. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että genisteiiniaglykonin päivittäinen käyttö ei muuttanut verenkierrossa olevaa fT4- (vapaa tyroksiini), fT3- (vapaa trijodityroniini) ja TSH (kilpirauhasta stimuloiva hormoni) tasoja; Lisäksi genisteiiniaglykonin anto yli 3 vuotta ei vaikuttanut entsyymeihin, jotka osallistuvat kilpirauhashormonien tuotantoon, kilpirauhashormonien autovasta-aineisiin ja kilpirauhashormonireseptorien ilmentymiseen, mikä vahvistaa, että genisteiini ei näytä muuttavan kilpirauhasen toimintaa postmenopausaalisilla naisilla.

Yhdessä nämä kliiniset ja esikliiniset havainnot saavat tutkijat olettamaan genisteiinin roolia glukokortikoideihin liittyvien sivuvaikutusten hoidossa.