Эффекты генистеина агликона при остеопорозе, индуцированном глюкокортикоидами

Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз (GIOP) является одним из основных побочных эффектов применения глюкокортикоидов, что приводит к повышенному риску переломов. Терапия глюкокортикоидами влияет на костную массу, глюкозный и липидный обмен, функцию щитовидной железы, а также вызывает снижение когнитивной функции. В этом исследовании будет использован естественный подход, изофлавон, полученный из сои, а именно генистеин. Генистеин доказал свою эффективность в сохранении минеральной плотности костей у женщин в постменопаузе и имеет высокий профиль безопасности. Генистеин также смог улучшить сердечно-сосудистые маркеры, а также маркеры липидного и глюкозного метаболизма, не влияя на функцию щитовидной железы.

Были разработаны рекомендации по лечению с использованием глюкокортикоидов, в которых рекомендуется, чтобы при назначении преднизолона в дозе 5 мг в день в течение трех месяцев или дольше требовался регулярный контроль минеральной плотности костей (МПКТ) и лечение для предотвращения остеопороза (Американский колледж ревматологии). ). Витамин D и кальций также рекомендуются для лечения всех пациентов, получающих глюкокортикоиды. Бисфосфонаты следует рассматривать для профилактики и лечения этого заболевания, поскольку они могут предотвратить первоначальную потерю костной массы из-за глюкокортикоидов. Было показано, что алендронат, ризедронат и золедроновая кислота предотвращают и обращают вспять потерю МПК при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе с более выраженными эффектами, чем наблюдаемые при приеме витамина D и кальция. Фактически, бисфосфонаты вызывают улучшение МПК, которое в 2 раза больше, чем при лечении только витамином D (4,6% против 2,0% соответственно). Анаболическая терапия также используется для лечения остеопороза, вызванного глюкокортикоидами. Терипаратид вызывает большее увеличение МПК, чем алендронат, и большее снижение риска переломов позвонков. Даже с этими доказательными клиническими испытаниями и рекомендациями потеря костной массы у пациентов, как правило, плохо контролируется. При остеопорозе, индуцированном глюкокортикоидами, переломы также возникают при более высокой BMD, чем при постменопаузальном остеопорозе у нелеченных женщин. Следовательно, рекомендации по лечению постменопаузального остеопороза неприменимы к остеопорозу, индуцированному глюкокортикоидами, и пациентов следует лечить при Т-баллах МПК от -1,0 до -1,5 стандартных отклонений. Кроме того, переломы позвонков могут протекать бессимптомно и часто требуют рентгенологической диагностики перед лечением.

Во время начальных фаз воздействия глюкокортикоидов увеличивается резорбция кости. Глюкокортикоиды ингибируют образование зрелых остеобластов, но также активируют апоптоз в этих типах клеток. Экспрессия остеопротегрина (OPG), ключевого фактора, участвующего в модулировании созревания остеокластов, снижается также глюкокортикоидами, что приводит к усилению остеокластогенеза. Следовательно, сочетание сниженного образования остеобластов и повышенного созревания остеокластов приводит к ускоренной потере костной массы при терапии глюкокортикоидами. Необходима терапия, которая модулирует активность остеокластов, а также активность остеобластов для восстановления более нормального баланса процесса ремоделирования кости у пациентов, получающих лечение глюкокортикоидами.

Рациональное лечение остеопороза, вызванного глюкокортикоидами, должно сочетать значительную антиостеопоротическую активность и активность против переломов с положительным действием на несколько нежелательных эффектов этой терапии, включая изменение метаболизма глюкозы и липидов, усиление сердечно-сосудистого риска, нарушение функций щитовидной железы и когнитивных функций. функция.

Генистеин агликон представляет собой инновационную терапевтическую пулю для борьбы с метаболическими нарушениями, вызванными глюкокортикоидами. Среди анаболических соединений, протестированных в последние годы, агликон генистеина кажется многообещающим агентом, способным стимулировать формирование костей и уменьшать резорбцию костей, действуя как через геномные, так и негеномные пути. Генистеин представляет собой изофлавон, содержащийся в небольших количествах в некоторых бобовых растениях. Генистеин обладает активностью как агониста, так и антагониста ER в различных типах клеток и действует специфичным для промотора образом при активации генов через ER. Воздействие генистеина на костный метаболизм обусловлено прямым и косвенным действием на костные клетки и может быть выражено в стимуляции остеобластического образования кости и ингибировании остеокластической резорбции кости.

Было продемонстрировано, что генистеин ингибирует трансактивацию глюкокортикоидных рецепторов, а также может вызывать протеосомную деградацию комплекса глюкокортикоидных рецепторов через пути р53 и убиквитина. Другой механизм может включать активность генистеина как ингибитора тирозинкиназы за счет ограничения внутриклеточного ядерного транспорта и рециркуляции глюкокортикоидных рецепторов, что, в свою очередь, ингибирует действие глюкокортикоидов на кость. На крысиной модели мы изучали консервирующее действие генистеина на индуцированную метилпреднизолоном потерю костной массы и остеонекроз головки бедренной кости. В нашем исследовании генистеин успешно предотвращал остеопороз и остеонекроз головки бедренной кости при совместном применении с глюкокортикоидами. Изофлавоны статистически поддерживали плотность и содержание минералов в костях по сравнению с группой, получавшей метилпреднизолон, и продемонстрировали сравнимую эффективность с группой, получавшей носитель. Совместное введение генистеина с метилпреднизолоном также статистически поддерживало устойчивость бедренной кости к разрыву по сравнению с группой метилпреднизолона и сохраняло нормальную архитектуру хряща, а также кортикальной и трабекулярной костей с хорошо организованным матриксом в головке бедренной кости.

Помимо защитного действия на остеопороз, было показано, что генистеин положительно влияет на сердечно-сосудистую систему, снижая предикторы сердечно-сосудистого риска, улучшая функцию эндотелия и улучшая метаболизм глюкозы и липидов. Кроме того, генистеин обладает благотворной активностью в центральной нервной системе и защищает гиппокамп от повреждений.

Что касается влияния генистеина на функцию щитовидной железы, которая может быть нарушена глюкокортикоидами, в недавнем клиническом исследовании оценивалось влияние трехлетнего приема чистого агликона генистеина (54 мг/день) на маркеры, связанные с щитовидной железой, у женщин в постменопаузе. В частности, оценивались изменения рецепторов гормонов щитовидной железы и ферментов гормонов щитовидной железы, уровни гормонов щитовидной железы и аутоантител к щитовидной железе в крови. Результаты этого исследования показали, что ежедневное потребление агликона генистеина не изменяет уровни циркулирующего fT4 (свободный тироксин), fT3 (свободный трийодтиронин) и ТТГ (тиреотропный гормон); кроме того, введение агликона генистеина в течение 3 лет не влияло на ферменты, участвующие в выработке гормонов щитовидной железы, аутоантитела к гормонам щитовидной железы и экспрессию рецепторов гормонов щитовидной железы, что подтверждает, что генистеин не изменяет функцию щитовидной железы у женщин в постменопаузе.

В совокупности эти клинические и доклинические наблюдения позволяют исследователям выдвинуть гипотезу о роли генистеина в лечении побочных эффектов, связанных с глюкокортикоидами.