Kevetrin 在卵巢癌患者中的 2 期研究
Kevetrin（硫脲基丁腈）在铂类耐药/难治性卵巢癌患者中的 2 期研究
Cellceutix 开发了 Kevetrin（硫脲基丁腈），属于抗增殖 p53 激活剂药理学类别，用于治疗癌症。 非临床研究表明，Kevetrin 通过激活野生型 p53 诱导细胞凋亡，并通过降解致癌突变体 p53 诱导突变体 p53 细胞凋亡。
在这项 2 期研究中，将评估 Kevetrin 的两种不同短期治疗方案的安全性、耐受性、生物标志物/客观肿瘤反应的变化，并评估 Kevetrin 对铂耐药/难治性卵巢癌患者给药时的药代动力学.
研究概览
详细说明
这是一项开放标签、剂量递增试验，旨在研究在 3 周内对铂类受试者施用两种不同的 Kevetrin 治疗方案后的安全性、生物标志物变化（包括 p53 的调节）、客观肿瘤反应变化和药代动力学-耐药性/难治性卵巢癌。 在 Kevetrin 给药 3 周后，受试者将在完成 Kevetrin 治疗后随访 3 周。 在收集 Kevetrin 治疗后生物标志物样本（在第 21 天±1 天收集）后，可以根据医学上的适当性和根据当地指南，在本研究方案之外进行标准护理。 招募到本研究中的患者人群包括那些患有铂耐药/难治性疾病的卵巢癌患者，定义为在最后一次给予铂治疗后 6 个月内疾病进展/复发（耐药），或在接受治疗时缺乏反应或疾病进展最近的基于铂的治疗（难治性），分别。 在进入本研究之前，患者可能接受过或未接受过额外治疗（例如，Doxil）。
计划将总共约 10 名研究参与者纳入两个队列，每个队列约 5 名受试者，并以连续的、剂量递增的方式招募。 调查人员和受试者将了解他们正在招募的治疗队列。 队列详细信息和计划剂量为：
队列 1（n = 5）Kevetrin 周期 - Kevetrin 250 mg/m2 IV 每剂每隔一天（q.o.d.）/每周 3 剂（每周 750 mg/m2），持续 3 周（单周期；总共 9 剂）； Kevetrin 治疗结束后随访 3 周 队列 2 (n=5) Kevetrin 周期 - Kevetrin 350 mg/m2 IV 每剂每隔一天 (q.o.d.)/每周 3 剂（每周 1050 mg/m2），持续 3周（单周期；总共 9 剂）； Kevetrin 治疗结束后 3 周的随访第 1 组和第 2 组将按顺序进行，第 1 组的安全数据由独立的数据监测委员会（DMC）评估。 DMC 将根据可用的安全数据就进展到更高剂量队列 2 的意图提出适当的建议。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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New Hampshire
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Lebanon、New Hampshire、美国、03766
- Cancer Research
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75230
- Cancer Research
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 亲自签署并注明日期的书面知情同意书参与临床研究的证据
- 知情同意时年满 18 岁的未怀孕成年女性
- 经组织学证实的浆液性上皮性卵巢癌伴腹膜转移
- 铂类耐药/难治性疾病，定义为在最后一次铂类治疗后 6 个月内疾病进展/复发（耐药），或在接受最近的铂类治疗（难治性）时无反应或疾病进展
- 由放射科医师评估者确定的可测量疾病，根据 RECIST v.1.1 至少有 1 个一维可测量病灶（目标病灶），之前未被照射或活检
- 存在先前未被照射或活检的非目标病变；允许在筛选时和完成 Kevetrin 治疗后收集穿刺活检
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
足够的血液学和器官功能，如筛选时的实验室值所证实：
- 骨髓功能：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1500 个细胞/μL（没有证据表明该 ANC 是由粒细胞集落刺激因子诱导或支持的）
- 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（筛选后 7 天内未输注红细胞）
- 血小板 ≥ 100,000 个细胞/μL（没有证据表明这种血小板计数是由血小板刺激剂诱导或支持的）
- 肾功能：肌酐≤ 1.5 x ULN
- 肝功能：总胆红素≤1.5 x ULN； ALT 和 AST ≤ 3 x ULN；碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN
- 神经功能：神经病变（感觉和运动）≤ CTCAE 1 级
- 凝血状态：凝血酶原时间（PT）≤1.5ULN或INR在正常范围内；和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.2 × ULN
要求有生育能力的妇女在整个研究期间使用有效的避孕措施。 有效的避孕方法包括：
- 完全禁欲（如果这是受试者通常的生活方式）。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。 （如果他们在研究期间变得性活跃，则受试者必须同意使用避孕药具。）
- 在研究治疗开始前至少六周进行手术绝育（子宫切除术和/或双侧卵巢切除术）或输卵管结扎术。
- 男性伴侣绝育，至少在筛查前 6 个月发生。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是他们唯一的伴侣。
- 双屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽），带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。
- 口服*/注射/植入/透皮激素避孕药或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕药，例如激素阴道环。
- 宫内节育器或宫内节育系统。 *在接受研究治疗之前至少 3 个月稳定使用口服避孕药（使用同一药丸）。
如果女性连续 12 个月自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史）或接受过子宫切除术和/或至少六周前进行双侧卵巢切除术或输卵管结扎术。
- 研究者认为，预计预期寿命至少为 6 个月
- 愿意并能够遵守预定的访问、研究评估和实验室测试以及其他研究程序
排除标准：
- 不愿意取出肿瘤生物样本进行分析，即肿瘤病变的活检和/或从腹水（如果存在）中收集腹水液
- 非上皮性肿瘤，包括没有高级别浆液性成分的恶性混合苗勒管肿瘤，或具有低度恶性潜能的卵巢肿瘤（即交界性肿瘤）
- 已知存在中枢神经系统转移
- 存在导致单侧或双侧显着胸膜疾病/积液的肿瘤转移（显着胸腔积液的定义是需要胸腔穿刺术的频率超过每 21 天一次）
- 腹水的存在需要比每 21 天一次更频繁的穿刺术。
- 在研究治疗开始前的过去 3 年内有另一种原发性癌症的病史，但经过充分治疗/切除的除外：基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或光化性角化病；乳房或子宫颈原位癌；或非侵入性恶性结肠息肉
- 先前治疗引起的 CTCAE 严重程度为 2 级或更高（不包括脱发）的持续性毒性作用
- 入组前 12 个月内有动脉或深静脉血栓栓塞史
有临床意义的心脏病，包括：
- 心肌梗死或不稳定型心绞痛入组前 < 6 个月
- 纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭
- 需要药物治疗的心律失常（不包括控制心室率的无症状心房颤动）
- 筛选时获得的心电图 (ECG) 显示 QTc 延长或其他可能影响受试者安全或研究结果解释的医学相关异常
- 研究者认为，肠穿孔的风险高于平均水平（例如，部分或完全肠梗阻的症状、最近（6 个月内）的瘘管或肠穿孔史、需要全胃肠外营养和持续水化）
- 在 Kevetrin 研究期间需要持续抗菌治疗的活动性或慢性复发性全身感染
- 既往感染 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎的病史
- 任何其他不受控制的和/或具有临床意义的全身性疾病或病症的持续或近期病史，根据研究者的医学意见，应排除参与研究
- 大手术和计划开始研究治疗之间的时间少于 3 周；大切口必须已经愈合
- 自上次卵巢癌治疗后不到 4 周
- 研究治疗开始前 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内的任何研究或实验性治疗或程序或参与任何干预试验
- 怀孕或哺乳（哺乳期）的育龄妇女
- 以前参加过 Kevetrin 的临床研究
- 酒精或药物滥用史，除非在研究治疗开始前已完全缓解 6 个月以上
- 任何其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或测试异常，研究者认为这些异常会使受试者处于重大风险中，可能混淆研究结果，或可能严重干扰受试者参与研究
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Kevetrin 250 mg/m2 IV 队列 1
Kevetrin 250 mg/m2 IV 每剂每隔一天 (q.o.d.)/ 每周 3 剂（每周 750 mg/m2），持续 3 周（单周期；总共 9 剂） Kevetrin 治疗结束后随访 3 周
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相关队列的 Kevetrin 剂量
其他名称：
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实验性的：Kevetrin 350 mg/m2 IV 队列 2
Kevetrin 350 mg/m2 IV 每剂每隔一天 (q.o.d.)/每周 3 剂（每周 1050 mg/m2），持续 3 周（单周期；总共 9 剂） Kevetrin 治疗结束后随访 3 周
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相关队列的 Kevetrin 剂量
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现治疗紧急不良事件的参与者人数
大体时间：6周
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不良事件报告和不良事件的严重程度
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6周
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生物标志物发生变化的参与者人数
大体时间：3周
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将在治疗前样本（肿瘤活检、腹水和外周血）和治疗后样本（肿瘤活检、腹水）之间比较与 p53 信号通路和细胞凋亡相关的预先指定的生物标志物的 RNA 和/或蛋白质水平的变化体液和外周血）
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3周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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按 RECIST 肿瘤反应类别划分的参与者人数
大体时间：3周
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版，每个反应类别（完全反应、部分反应、疾病稳定或疾病进展）中的受试者数量。 CR（完全反应）：所有目标病灶消失 PR（部分反应）：目标病灶最长直径总和至少减少 30% PD（进展性疾病）：最长直径总和至少增加 20%目标病变的最长直径 SD（疾病稳定）：不符合上述标准的微小变化 |
3周
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第 1 天和第 5 天 Kevetrin 的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：给药前，输注3h期间：输注结束前60(±5)min、120(±5)min、2min，即178min。输注后：0.5 小时（±5 分钟）、1 小时（±5 分钟）、2 小时（±5 分钟）、4 小时（±10 分钟）、6 小时（±30 分钟）[可选]和 24（± 4) 小时
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从收集的血液样本中测量 Kevetrin 全身浓度。
由于受试者数量较少，因此呈现了个体值。
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给药前，输注3h期间：输注结束前60(±5)min、120(±5)min、2min，即178min。输注后：0.5 小时（±5 分钟）、1 小时（±5 分钟）、2 小时（±5 分钟）、4 小时（±10 分钟）、6 小时（±30 分钟）[可选]和 24（± 4) 小时
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第 1 天和第 5 天达到 Kevetrin 最大血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：给药前，输注3h期间：输注结束前60(±5)min、120(±5)min、2min，即178min。输注后：0.5 小时（±5 分钟）、1 小时（±5 分钟）、2 小时（±5 分钟）、4 小时（±10 分钟）、6 小时（±30 分钟）[可选]和 24（± 4) 小时
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从收集的血液样本中测量 Kevetrin 全身浓度。
由于受试者数量较少，因此呈现了个体值。
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给药前，输注3h期间：输注结束前60(±5)min、120(±5)min、2min，即178min。输注后：0.5 小时（±5 分钟）、1 小时（±5 分钟）、2 小时（±5 分钟）、4 小时（±10 分钟）、6 小时（±30 分钟）[可选]和 24（± 4) 小时
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第 1 天和第 5 天从零时间到最后可定量浓度 (AUCt) 时间的血浆浓度-时间曲线下的面积
大体时间：给药前，输注3h期间：输注结束前60(±5)min、120(±5)min、2min，即178min。输注后：0.5 小时（±5 分钟）、1 小时（±5 分钟）、2 小时（±5 分钟）、4 小时（±10 分钟）、6 小时（±30 分钟）[可选]和 24（± 4) 小时
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从收集的血液样本中测量 Kevetrin 全身浓度。
由于受试者数量较少，因此呈现了个体值。
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给药前，输注3h期间：输注结束前60(±5)min、120(±5)min、2min，即178min。输注后：0.5 小时（±5 分钟）、1 小时（±5 分钟）、2 小时（±5 分钟）、4 小时（±10 分钟）、6 小时（±30 分钟）[可选]和 24（± 4) 小时
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Arthur Bertolino, MD、Cellceutix Corporation
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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