RAD51 检测预测的对 PARP 抑制剂的反应 (REPAIR)

纳入标准：

A部分

1. ≥ 18 岁。

2. 经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤。 受试者必须具有：

   1. 非快速进展性疾病。 这意味着根据临床医生的评估，不需要开始化疗（8 周内）。
   2. 没有有效的护理标准选择。
3. 受试者必须患有三阴性乳腺癌（最高 10% ER 表达）、铂敏感（自上次含铂治疗后≥ 6 个月）高级别浆液性卵巢癌或 BRCA1/2 突变（非）乳腺癌和（非）卵巢癌。
4. 受试者最多接受过 3 次 DNA 损伤剂或细胞毒性化学疗法治疗（允许使用包括 IL-2、干扰素、疫苗、免疫刺激剂、免疫检查点抑制剂和信号转导抑制剂在内的生物制剂进行的先前疗法，但不算作细胞毒性化疗治疗线）。 如果在检测到晚期疾病前至少 1 年进行化疗，则作为辅助疗法接受的化疗将不被视为既往化疗。
5. 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 绩效评分为 0 至 1。

6. 足够的血液学、肾和肝功能如下：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/μL。
   • 血小板 ≥ 100,000/μL。
   • 血红蛋白 ≥ 5.6 mmol/L。
   • 血清肌酐≤ 1.5 × 机构正常范围的正常上限或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min/1.73 m2 适用于肌酐水平高于机构正常水平的受试者。
   • 胆红素≤1.5×机构正常范围的正常上限。
   • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT ≤ 2.5) x 机构正常范围的正常上限。 对于有肝转移的受试者，AST 和 ALT < 5 x 机构正常范围的正常上限。
   • 对于未接受抗凝治疗的受试者，APTT 必须≤ 1.5 × 机构正常范围的正常上限和国际标准化比值 (INR) < 1.5。 服用抗凝剂（如 Coumadin）的受试者将具有由研究者确定的 PTT 和 INR。
   • 对有生育能力的妇女进行血清妊娠试验，包括结扎过输卵管的妇女；生育能力被定义为未接受手术绝育、子宫切除术和/或双侧卵巢切除术，或未绝经（≥ 12 个月的闭经）。
7. 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和治疗完成后最多 90 天内使用充分的避孕措施（以下所列之一）。
8. 可测量疾病，如标准 RECIST v1.1 或 GCIG 指南所定义，在卵巢癌中使用 ca-125。 以前照射过的病灶不应算作靶病灶。
9. 转移性或局部晚期病变，根据标准临床护理程序可以安全地对其进行组织学活检。 骨病变不能作为活检部位。
10. 能够理解和遵守方案中概述的参数，能够签署知情同意书并注明日期，并在开始任何筛选或研究特定程序之前获得独立伦理委员会 (IEC) 的批准。

B部分

1. ≥ 18 岁。

2. 经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤。 受试者必须具有：

   1. 非快速进展性疾病。 这意味着根据临床医生的评估，不需要开始化疗（8 周内）。
   2. 没有有效的护理标准选择。
3. 具有 HR 缺陷中等风险的受试者：头颈癌、非小细胞肺癌、ER+/III 级乳腺癌、胃肠癌、膀胱癌、卵巢癌（非铂敏感高级浆液性，这些有资格A 部分）、前列腺癌和子宫内膜癌、非小细胞肺癌（仅鳞状组织学），通过（离体）RAD51 测定评估具有缺陷的 HR。
4. 受试者之前接受过多达 3 种 DNA 损伤剂或细胞毒性化学疗法（允许使用生物制剂进行的先前疗法，包括 IL-2、干扰素、疫苗、免疫刺激剂、免疫检查点抑制剂和信号转导抑制剂）。 作为辅助治疗接受的化疗（间隔超过 1 年）将不被视为既往化疗。
5. 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 绩效评分为 0 至 1。

6. 足够的血液学、肾和肝功能如下：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/μL。
   • 血小板 ≥ 100,000/μL。
   • 血红蛋白 ≥ 5.6 mmol/L。
   • 血清肌酐≤ 1.5 机构正常范围的正常上限或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min/1.73 m2 适用于肌酐水平高于机构正常水平的受试者。
   • 胆红素≤1.5×机构正常范围的正常上限。
   • AST 和 ALT ≤ 2.5 × 机构正常范围的正常上限。 对于有肝转移的受试者，AST 和 ALT < 5 × 机构正常范围的正常上限。
   • APTT 必须≤ 1.5 × 机构正常范围的正常上限且国际标准化比值 (INR) < 1.5。 服用抗凝剂（如 Coumadin）的受试者将具有由研究者确定的 PTT 和 INR。
   • 对有生育能力的妇女进行血清妊娠试验，包括结扎过输卵管的妇女；生育能力被定义为未接受手术绝育、子宫切除术和/或双侧卵巢切除术，或未绝经（≥ 12 个月的闭经）。
7. 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和治疗完成后最多 90 天内使用充分的避孕措施（以下所列之一）。
8. 可测量疾病，由标准 RECIST v1.1 定义。 以前照射过的病灶不应算作靶病灶。
9. 转移性或局部晚期病变，根据标准临床护理程序可以安全地对其进行组织学活检。
10. 能够理解并遵守方案中概述的参数，并能够在任何筛查或特定研究开始之前签署并签署由独立伦理委员会 (IEC)/机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书程序。

排除标准：

A 和 B 部分：

1. 在 veliparib 首次给药前的 28 天内或靶向治疗的 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过任何抗癌治疗，包括化学疗法、免疫疗法、抗激素疗法、放射疗法、生物疗法或任何研究疗法.

   • 对于前列腺癌，如果受试者在研究开始前的 2 个月内一直服用稳定剂量的双膦酸盐且没有 2 级或更高的毒性，则接受双膦酸盐的受试者是合格的。 对于乳腺癌患者，双膦酸盐是允许的。
   • 对于前列腺癌，如果受试者在研究开始前的 2 个月内接受过 LHRH 类似物，则允许使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物。
2. 已知中枢神经系统 (CNS) 转移，除非在进入研究前至少 3 个月以稳定的疾病（不用地塞米松或使用稳定或减少剂量的地塞米松）进行适当治疗。
3. 在过去 12 个月内有癫痫发作高风险的患者，例如无法控制的癫痫发作或局灶性或全身性癫痫发作。

4. 具有临床意义和不受控制的主要医疗状况，包括但不限于：

   • 活动性不受控制的感染。

   • 受试者在其他部位以前或现在患有恶性肿瘤，但以下情况除外：

     • 充分治疗子宫颈原位癌；
     • 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；
     • 以前的恶性肿瘤（例如，局限性前列腺癌）局限并通过手术切除，接受化学疗法或放射疗法治疗，并且被研究者认为已治愈。
   • 有症状的充血性心力衰竭。
   • 不稳定型心绞痛或心律失常。
   • 会限制对研究要求的遵守的精神疾病/社会情况。
   • Frederichs 校正 >470 毫秒的 QTc。
   • 研究调查员认为将受试者置于不可接受的高毒性风险中的任何医疗状况。
5. 怀孕或哺乳期的女性。
6. 出于任何原因，研究者认为受试者不适合接受 veliparib。