Odezva na inhibitor PARP předpovězena testem RAD51 (REPAIR)

Kritéria pro zařazení:

Část A

1. ≥ 18 let.

2. Histologicky nebo cytologicky potvrzená malignita, která je metastatická nebo neresekovatelná. Předměty musí mít buď:

   1. Nerychle progresivní onemocnění. To znamená, že není vyžadováno zahájení chemoterapie (do 8 týdnů), na základě hodnocení lékaře.
   2. Žádný efektivní standard možností péče.
3. Subjekty musí mít trojnásobně negativní rakovinu prsu (maximálně 10% exprese ER), na platinu senzitivní (≥ 6 měsíců od poslední terapie obsahující platinu), serózní rakovinu vaječníků vysokého stupně nebo BRCA1/2 mutovanou (ne)prsu a (ne)ovariální rakovinu.
4. Subjekt měl v minulosti maximálně 3 látky poškozující DNA nebo cytotoxickou chemoterapii (předchozí terapie biologickými látkami včetně IL-2, interferonu, vakcín, imunostimulačních látek, inhibitorů kontrolních bodů imunitního systému a inhibitorů přenosu signálu jsou povoleny a nepočítají se jako linie léčby cytotoxickou chemoterapií). Chemoterapie podávaná jako adjuvantní terapie nebude považována za předchozí chemoterapii, pokud je podávána alespoň 1 rok před detekcí pokročilého onemocnění.
5. Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 1.

6. Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Krevní destičky ≥ 100 000/μL.
   • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l.
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce NEBO clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
   • Bilirubin ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce.
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT ≤ 2,5 ) x horní normální hranice normálního rozmezí instituce. U subjektů s metastázami v játrech jsou AST a ALT < 5 x horní normální hranice normálního rozmezí instituce.
   • APTT musí být ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 pro subjekty, které nejsou na antikoagulační léčbě. Subjekty na antikoagulancii (jako je Coumadin) budou mít PTT a INR, jak určí zkoušející.
   • Sérový těhotenský test pro ženy ve fertilním věku, včetně žen, které měly podvázání vejcovodů; možnost otěhotnění je definována tak, že neprodělala chirurgickou sterilizaci, hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo nebyla postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey).
7. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (jedna z níže uvedených níže) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a až 90 dnů po dokončení terapie.
8. Měřitelné onemocnění, jak je definováno standardními směrnicemi RECIST v1.1 nebo GCIG s použitím ca-125 u rakoviny vaječníků. Dříve ozářené léze by se neměly počítat jako cílové léze.
9. Metastatické nebo lokálně pokročilé léze, z nichž lze bezpečně získat histologickou biopsii podle standardních postupů klinické péče. Kostní léze nejsou přijatelné jako místo biopsie.
10. Schopnost porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a podepsat a datovat informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.

Část B

1. ≥ 18 let.

2. Histologicky nebo cytologicky potvrzená malignita, která je metastatická nebo neresekovatelná. Předměty musí mít buď:

   1. Nerychle progresivní onemocnění. To znamená, že není vyžadováno zahájení chemoterapie (do 8 týdnů), na základě hodnocení lékaře.
   2. Žádný efektivní standard možností péče.
3. Subjekty se středním rizikem nedostatku HR: rakovina hlavy a krku, nemalobuněčný karcinom plic, rakovina prsu ER+/III. stupně, rakovina gastrointestinálního traktu, rakovina močového měchýře, rakovina vaječníků (necitlivé na platinu, jsou způsobilé pro část A), rakovina prostaty a rakovina endometria, nemalobuněčný karcinom plic (pouze skvamózní histologie) s defektní HR, jak bylo hodnoceno testem (ex-vivo) RAD51.
4. Subjekt dostal až 3 předchozí činidla poškozující DNA nebo cytotoxickou chemoterapii (předchozí terapie biologickými činidly včetně IL-2, interferonu, vakcín, imunostimulačních činidel, inhibitorů imunitního kontrolního bodu a inhibitorů přenosu signálu jsou povoleny). Chemoterapie podávaná jako adjuvantní terapie (s intervalem delším než 1 rok) nebude považována za předchozí chemoterapii.
5. Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 1.

6. Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Krevní destičky ≥ 100 000/μL.
   • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l.
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 horní normální hranice normálního rangera instituce NEBO clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
   • Bilirubin ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce.
   • AST a ALT ≤ 2,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce. U subjektů s metastázami v játrech jsou AST a ALT < 5násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce.
   • APTT musí být ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5. Subjekty na antikoagulancii (jako je Coumadin) budou mít PTT a INR, jak určí zkoušející.
   • Sérový těhotenský test pro ženy ve fertilním věku, včetně žen, které měly podvázání vejcovodů; možnost otěhotnění je definována tak, že neprodělala chirurgickou sterilizaci, hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo nebyla postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey).
7. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (jedna z níže uvedených níže) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a až 90 dnů po dokončení terapie.
8. Měřitelné onemocnění, jak je definováno standardem RECIST v1.1. Dříve ozářené léze by se neměly počítat jako cílové léze.
9. Metastatické nebo lokálně pokročilé léze, z nichž lze bezpečně získat histologickou biopsii podle standardních postupů klinické péče.
10. Schopný porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a podepsat a datovat informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) / institucionálním kontrolním výborem (IRB) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo specifické studie postupy.

Kritéria vyloučení:

Část A i B:

1. podstoupil jakoukoli protinádorovou léčbu včetně chemoterapie, imunoterapie, antihormonální terapie, radioterapie, biologické nebo jakékoli hodnocené terapie buď během 28 dnů, nebo 5 poločasů cílené léčby (podle toho, co je kratší), před první dávkou veliparibu .

   • Pro rakovinu prostaty jsou jedinci, kteří dostávají bisfosfonáty, způsobilí, pokud subjekt užíval stabilní dávky bisfosfonátů po dobu 2 měsíců před zahájením studie bez toxicity stupně 2 nebo vyšší. U pacientů s rakovinou prsu jsou povoleny bisfosfonáty.
   • U rakoviny prostaty jsou povolena analoga luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH), pokud subjekt dostával analogy LHRH během 2 měsíců před zahájením studie.
2. Má známé metastázy do centrálního nervového systému (CNS), pokud není řádně léčen stabilním onemocněním (bez dexamethasonu nebo stabilní či redukující dávkou dexamethasonu) po dobu nejméně 3 měsíců před vstupem do studie.
3. Pacienti s vysokým rizikem záchvatů, jako jsou nekontrolované záchvatové poruchy nebo fokální nebo generalizované záchvaty během posledních 12 měsíců.

4. Klinicky významné a nekontrolované závažné zdravotní stavy včetně, ale bez omezení na:

   • Aktivní nekontrolovaná infekce.

   • Subjekt má předchozí nebo aktuální malignity na jiných místech, s výjimkou:

     • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku;
     • bazální nebo spinocelulární karcinom kůže;
     • Předchozí malignita (např. lokalizovaná rakovina prostaty) ohraničená a chirurgicky resekovaná, léčená chemoterapií nebo radiační terapií a je zkoušejícím považována za vyléčenou.
   • Symptomatické městnavé srdeční selhání.
   • Nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie.
   • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
   • QTc s Frederichsovou korekcí >470 ms.
   • Jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt nepřijatelně vysokému riziku toxicity.
5. Těhotná nebo kojící žena.
6. Zvažování vyšetřovatele, z jakéhokoli důvodu, že subjekt je nevhodným kandidátem pro příjem veliparibu.