Ответ на ингибитор PARP, предсказанный анализом RAD51 (REPAIR)

Критерии включения:

Часть А

1. ≥ 18 лет.

2. Гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным. Субъекты должны иметь либо:

   1. Небыстропрогрессирующее заболевание. Это означает отсутствие необходимости в начале химиотерапии (в течение 8 недель) на основании оценки врача.
   2. Нет эффективных стандартных вариантов ухода.
3. Субъекты должны иметь тройной негативный рак молочной железы (максимум 10% экспрессии ER), чувствительный к платине (≥ 6 месяцев с момента последней терапии, содержащей платину), серозный рак яичников высокой степени злокачественности или рак (не) молочной железы и (не) яичников с мутацией BRCA1/2.
4. Субъект получил максимум 3 предшествующих лечения агентами, повреждающими ДНК, или цитотоксической химиотерапией (допускается предшествующее лечение биологическими агентами, включая ИЛ-2, интерферон, вакцины, иммуностимулирующие агенты, ингибиторы иммунных контрольных точек и ингибиторы сигнальной трансдукции, и они не считаются линия цитотоксической химиотерапии). Химиотерапия, полученная в качестве адъювантной терапии, не будет считаться предшествующей химиотерапией, если она проводится не менее чем за 1 год до обнаружения прогрессирующего заболевания.
5. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

6. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функции:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1500/мкл.
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл.
   • Гемоглобин ≥ 5,6 ммоль/л.
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормального диапазона учреждения ИЛИ клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
   • Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы учреждения.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ ≤ 2,5) х верхняя граница нормального диапазона учреждения. Для субъектов с метастазами в печень АСТ и АЛТ <5 x верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения.
   • АЧТВ должно быть ≤ 1,5 × верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения и международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 для субъектов, не получающих антикоагулянтную терапию. Субъекты, принимающие антикоагулянты (такие как кумадин), будут иметь ЧТВ и МНО, как определено исследователем.
   • Сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста, включая женщин, перенесших перевязку маточных труб; детородный потенциал определяется как отсутствие хирургической стерилизации, гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии или отсутствие постменопаузы (≥ 12 месяцев аменореи).
7. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (одной из перечисленных ниже) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и до 90 дней после завершения терапии.
8. Поддающееся измерению заболевание, как определено стандартными рекомендациями RECIST v1.1 или GCIG с использованием ca-125 при раке яичников. Ранее облученные поражения не должны считаться целевыми поражениями.
9. Метастатическое или местно-распространенное поражение(я), гистологическая биопсия которого может быть безопасно получена в соответствии со стандартными клиническими процедурами. Поражения костей неприемлемы в качестве места биопсии.
10. Способен понимать и соблюдать параметры, указанные в протоколе, а также может подписать и датировать информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (НЭК) до начала любых процедур скрининга или исследования.

Часть Б

1. ≥ 18 лет.

2. Гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным. Субъекты должны иметь либо:

   1. Небыстропрогрессирующее заболевание. Это означает отсутствие необходимости в начале химиотерапии (в течение 8 недель) на основании оценки врача.
   2. Нет эффективных стандартных вариантов ухода.
3. Субъекты с промежуточным риском дефицита HR: рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы ER+/III степени, рак желудочно-кишечного тракта, рак мочевого пузыря, рак яичников (серозный рак высокой степени, не чувствительный к платине, они подходят для часть A), рак предстательной железы и рак эндометрия, немелкоклеточный рак легкого (только плоскоклеточная гистология) с дефектом HR, оцененным с помощью (ex-vivo) анализа RAD51.
4. Субъект ранее получил до 3 агентов, повреждающих ДНК, или лечение цитотоксической химиотерапией (допускается предшествующая терапия биологическими агентами, включая IL-2, интерферон, вакцины, иммуностимулирующие агенты, ингибиторы иммунных контрольных точек и ингибиторы сигнальной трансдукции). Химиотерапия, полученная в качестве адъювантной терапии (с интервалом более 1 года), не будет считаться предшествующей химиотерапией.
5. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

6. Адекватная гематологическая, почечная и печеночная функции:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1500/мкл.
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл.
   • Гемоглобин ≥ 5,6 ммоль/л.
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 верхней границы нормы ИЛИ клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
   • Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы учреждения.
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения. Для субъектов с метастазами в печень АСТ и АЛТ < 5 × верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения.
   • АЧТВ должно быть ≤ 1,5 × верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения и международный нормализованный коэффициент (МНО) < 1,5. Субъекты, принимающие антикоагулянты (такие как кумадин), будут иметь ЧТВ и МНО, как определено исследователем.
   • Сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста, включая женщин, перенесших перевязку маточных труб; детородный потенциал определяется как отсутствие хирургической стерилизации, гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии или отсутствие постменопаузы (≥ 12 месяцев аменореи).
7. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (одной из перечисленных ниже) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и до 90 дней после завершения терапии.
8. Поддающееся измерению заболевание согласно стандарту RECIST v1.1. Ранее облученные поражения не должны считаться целевыми поражениями.
9. Метастатическое или местно-распространенное поражение(я), гистологическая биопсия которого может быть безопасно получена в соответствии со стандартными клиническими процедурами.
10. Способность понимать и соблюдать параметры, изложенные в протоколе, а также подписывать и датировать информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (НЭК)/Институциональным наблюдательным советом (IRB) до начала любого скрининга или конкретного исследования. процедуры.

Критерий исключения:

Обе части А и Б:

1. Получал любую противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, антигормональную терапию, лучевую терапию, биологическую или любую экспериментальную терапию в течение либо 28 дней, либо 5 периодов полувыведения таргетной терапии (в зависимости от того, что короче) до первой дозы велипариба. .

   • При раке предстательной железы субъекты, получающие бисфосфонаты, имеют право на участие, если субъект принимал стабильные дозы бисфосфонатов в течение 2 месяцев до начала исследования без токсичности 2 степени или выше. Для больных раком молочной железы разрешены бисфосфонаты.
   • При раке предстательной железы разрешены препараты-аналоги лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (LHRH), если субъект получал аналоги LHRH в течение 2 месяцев до начала исследования.
2. Имеются метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), если не проводится надлежащее лечение стабильного заболевания (без дексаметазона или стабильной или уменьшающейся дозы дексаметазона) в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование.
3. Пациенты с высоким риском судорог, таких как неконтролируемые судороги или фокальные или генерализованные судороги в течение последних 12 месяцев.

4. Клинически значимое и неконтролируемое серьезное(ые) заболевание(я), включая, но не ограничиваясь:

   • Активная неконтролируемая инфекция.

   • Субъект имеет предшествующие или текущие злокачественные новообразования в других местах, за исключением:

     • Адекватно леченный in situ рак шейки матки;
     • Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи;
     • Предыдущее злокачественное новообразование (например, локализованный рак предстательной железы), локализованное и хирургически резецированное, пролеченное химиотерапией или лучевой терапией и признанное исследователем излеченным.
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность.
   • Нестабильная стенокардия или сердечная аритмия.
   • Психиатрическое заболевание/социальная ситуация, которая ограничивает выполнение требований исследования.
   • QTc с коррекцией Фредерихса >470 мс.
   • Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта неприемлемо высокому риску отравления.
5. Беременная или кормящая женщина.
6. Рассмотрение исследователем по какой-либо причине того, что субъект является неподходящим кандидатом для получения велипариба.