Vom RAD51-Assay vorhergesagte Reaktion auf den PARP-Inhibitor (REPAIR)

Einschlusskriterien:

Teil A

1. ≥ 18 Jahre alt.

2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität, die metastasiert oder nicht resezierbar ist. Die Fächer müssen entweder:

   1. Nicht schnell fortschreitende Krankheit. Dies bedeutet, dass basierend auf der Beurteilung des Arztes kein Beginn einer Chemotherapie (innerhalb von 8 Wochen) erforderlich ist.
   2. Keine wirksamen Standardbehandlungsoptionen.
3. Die Probanden müssen dreifach negativen Brustkrebs (maximal 10 % ER-Expression), platinsensitiven (≥ 6 Monate seit der letzten platinhaltigen Therapie) hochgradigen serösen Eierstockkrebs oder BRCA1/2-mutierten (Nicht-) Brust- und (Nicht-) Eierstockkrebs haben.
4. Das Subjekt hatte maximal 3 vorherige DNA-schädigende Mittel oder zytotoxische Chemotherapiebehandlungen (vorherige Therapien mit biologischen Mitteln, einschließlich IL-2, Interferon, Impfstoffen, immunstimulierenden Mitteln, Immuncheckpoint-Inhibitoren und Signaltransduktionshemmern, sind erlaubt und zählen nicht als a zytotoxische Chemotherapie-Behandlungslinie). Eine als adjuvante Therapie erhaltene Chemotherapie gilt nicht als vorangegangene Chemotherapie, wenn sie mindestens 1 Jahr vor dem Erkennen einer fortgeschrittenen Erkrankung verabreicht wurde.
5. Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

6. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion wie folgt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl.
   • Blutplättchen ≥ 100.000/μl.
   • Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/l.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
   • Bilirubin ≤ 1,5 × die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution.
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT ≤ 2,5) x die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution. Bei Patienten mit Lebermetastasen sind AST und ALT < 5 x die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution.
   • APTT muss ≤ 1,5 × obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution und International Normalized Ratio (INR) < 1,5 für Patienten sein, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten. Probanden, die Antikoagulanzien (wie Coumadin) erhalten, haben PTT und INR, wie vom Prüfarzt bestimmt.
   • Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen, die eine Tubenligatur hatten; Gebärfähig ist definiert als sich keiner chirurgischen Sterilisation, Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen oder nicht postmenopausal (≥ 12 Monate Amenorrhoe).
7. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 90 Tage nach Abschluss der Therapie eine angemessene Verhütung (eine der unten aufgeführten) anzuwenden.
8. Messbare Krankheit, wie durch Standard-RECIST v1.1 oder GCIG-Richtlinien unter Verwendung von ca-125 bei Eierstockkrebs definiert. Zuvor bestrahlte Läsionen sollten nicht als Zielläsionen gezählt werden.
9. Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Läsion(en), von denen eine histologische Biopsie gemäß den klinischen Standardverfahren sicher entnommen werden kann. Knochenläsionen sind als Biopsiestelle nicht akzeptabel.
10. In der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten und die Einverständniserklärung zu unterzeichnen und zu datieren, die von einer unabhängigen Ethikkommission (IEC) vor Beginn von Screening- oder studienspezifischen Verfahren genehmigt wurde.

Teil B

1. ≥ 18 Jahre alt.

2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität, die metastasiert oder nicht resezierbar ist. Die Fächer müssen entweder:

   1. Nicht schnell fortschreitende Krankheit. Dies bedeutet, dass basierend auf der Beurteilung des Arztes kein Beginn einer Chemotherapie (innerhalb von 8 Wochen) erforderlich ist.
   2. Keine wirksamen Standardbehandlungsoptionen.
3. Patienten mit einem mittleren Risiko für HR-Mangel: Kopf-Hals-Krebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, ER+/Brustkrebs Grad III, Magen-Darm-Krebs, Blasenkrebs, Eierstockkrebs (nicht platinsensitiver hochgradiger seröser Krebs, diese sind geeignet Teil A), Prostatakrebs und Gebärmutterschleimhautkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (nur Plattenepithel-Histologie) mit defekter HR, wie durch den (ex-vivo) RAD51-Assay bewertet.
4. Das Subjekt hat bis zu 3 vorherige DNA-schädigende Mittel oder zytotoxische Chemotherapiebehandlungen erhalten (vorherige Therapien mit biologischen Mitteln, einschließlich IL-2, Interferon, Impfstoffen, immunstimulierenden Mitteln, Immuncheckpoint-Inhibitoren und Signaltransduktionshemmern sind erlaubt). Eine als adjuvante Therapie erhaltene Chemotherapie (mit einem Intervall von mehr als 1 Jahr) wird nicht als vorangegangene Chemotherapie betrachtet.
5. Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

6. Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion wie folgt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl.
   • Blutplättchen ≥ 100.000/μl.
   • Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/l.
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 obere Normalgrenze des normalen Rangers der Institution ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
   • Bilirubin ≤ 1,5 × die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution.
   • AST und ALT ≤ 2,5 × die obere Normalgrenze des Normalbereichs der Institution. Bei Patienten mit Lebermetastasen sind AST und ALT < 5 × die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution.
   • APTT muss ≤ 1,5 × obere Normalgrenze des Normalbereichs der Institution und International Normalized Ratio (INR) < 1,5 sein. Probanden, die Antikoagulanzien (wie Coumadin) erhalten, haben PTT und INR, wie vom Prüfarzt bestimmt.
   • Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen, die eine Tubenligatur hatten; Gebärfähig ist definiert als sich keiner chirurgischen Sterilisation, Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen oder nicht postmenopausal (≥ 12 Monate Amenorrhoe).
7. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 90 Tage nach Abschluss der Therapie eine angemessene Verhütung (eine der unten aufgeführten) anzuwenden.
8. Messbare Krankheit, wie im Standard RECIST v1.1 definiert. Zuvor bestrahlte Läsionen sollten nicht als Zielläsionen gezählt werden.
9. Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Läsion(en), von denen eine histologische Biopsie gemäß den klinischen Standardverfahren sicher entnommen werden kann.
10. In der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten und die von einem unabhängigen Ethikausschuss (IEC) / Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung vor Beginn eines Screenings oder studienspezifisch zu unterzeichnen und zu datieren Verfahren.

Ausschlusskriterien:

Sowohl Teil A als auch B:

1. Erhalten einer Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, antihormoneller Therapie, Strahlentherapie, biologischer oder anderer Prüftherapien innerhalb von entweder 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten einer zielgerichteten Therapie (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von Veliparib .

   • Bei Prostatakrebs kommen Probanden, die Bisphosphonate erhalten, in Frage, wenn die Probanden in den 2 Monaten vor Beginn der Studie stabile Dosen von Bisphosphonaten ohne Toxizitäten von Grad 2 oder höher erhalten haben. Für Brustkrebspatientinnen sind Bisphosphonate erlaubt.
   • Bei Prostatakrebs sind Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga erlaubt, wenn der Proband in den 2 Monaten vor Beginn der Studie LHRH-Analoga erhalten hat.
2. Hat bekannte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, es wurde mindestens 3 Monate vor Studienbeginn ordnungsgemäß mit stabiler Krankheit (ohne Dexamethason oder mit einer stabilen oder reduzierenden Dosis von Dexamethason) behandelt.
3. Patienten mit hohem Anfallsrisiko, wie z. B. unkontrolliertes Anfallsleiden oder fokaler oder generalisierter Anfall innerhalb der letzten 12 Monate.

4. Klinisch signifikante und unkontrollierte schwerwiegende Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Aktive unkontrollierte Infektion.

   • Das Subjekt hat frühere oder aktuelle bösartige Erkrankungen an anderen Stellen, mit Ausnahme von:

     • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses;
     • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut;
     • Frühere Malignität (z. B. lokalisierter Prostatakrebs), begrenzt und chirurgisch reseziert, mit Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt und vom Prüfarzt als geheilt angesehen.
   • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz.
   • Instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen.
   • Psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde.
   • QTc mit Frederichs-Korrektur >470 ms.
   • Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden einem unannehmbar hohen Risiko für Toxizitäten aussetzt.
5. Schwangere oder stillende Frau.
6. Erwägung durch den Prüfarzt, aus welchem ​​Grund auch immer, dass der Proband ein ungeeigneter Kandidat für die Behandlung mit Veliparib ist.