Odpowiedź na inhibitor PARP przewidywana przez test RAD51 (REPAIR)

Kryteria przyjęcia:

Część A

1. ≥ 18 lat.

2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny. Przedmioty muszą mieć:

   1. Nie szybko postępująca choroba. Oznacza to brak konieczności rozpoczynania chemioterapii (w ciągu 8 tygodni), na podstawie oceny klinicysty.
   2. Brak skutecznego standardu opieki.
3. Pacjenci muszą mieć potrójnie ujemnego raka piersi (maksymalnie 10% ekspresji ER), wrażliwego na platynę (≥ 6 miesięcy od ostatniej terapii zawierającej platynę), surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości lub raka piersi (nie) i (nie) jajnika z mutacją BRCA1/2.
4. Pacjent miał wcześniej maksymalnie 3 środki uszkadzające DNA lub chemioterapię cytotoksyczną (wcześniejsze terapie środkami biologicznymi, w tym IL-2, interferonem, szczepionkami, środkami immunostymulującymi, inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego i inhibitorami transdukcji sygnału są dozwolone i nie liczą się jako linia chemioterapii cytotoksycznej). Chemioterapia stosowana jako leczenie uzupełniające nie będzie uważana za wcześniejszą chemioterapię, jeśli zostanie podana co najmniej 1 rok przed wykryciem zaawansowanej choroby.
5. Ocena wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

6. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby w następujący sposób:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl.
   • Płytki krwi ≥ 100 000/μl.
   • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l.
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy danej instytucji LUB klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 dla osób ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
   • Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy instytucji.
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT ≤ 2,5) x górna granica normy instytucji. W przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby, AspAT i ALT < 5 x górna granica normy instytucji.
   • APTT musi być ≤ 1,5 × górna granica normy w placówce, a międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 dla osób nieleczonych przeciwzakrzepowo. Pacjenci na antykoagulantach (takich jak Coumadin) będą mieli PTT i INR określone przez badacza.
   • Test ciążowy z surowicy dla kobiet w wieku rozrodczym, w tym kobiet po podwiązaniu jajowodów; zdolność do zajścia w ciążę jest zdefiniowana jako osoba, która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej, histerektomii i/lub obustronnemu wycięciu jajników lub nie jest po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki).
7. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (jednej z wymienionych poniżej) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i do 90 dni po zakończeniu leczenia.
8. Mierzalna choroba, jak zdefiniowano w standardowych wytycznych RECIST v1.1 lub GCIG, stosując ca-125 w raku jajnika. Zmiany wcześniej napromieniowane nie powinny być liczone jako zmiany docelowe.
9. Zmiany przerzutowe lub miejscowo zaawansowane, w przypadku których można bezpiecznie wykonać biopsję histologiczną zgodnie ze standardowymi procedurami opieki klinicznej. Zmiany kostne nie są akceptowalne jako miejsce biopsji.
10. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania parametrów określonych w protokole oraz do podpisania i opatrzenia datą świadomej zgody, zatwierdzonej przez Niezależną Komisję Etyki (IEC) przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub badań.

Część B

1. ≥ 18 lat.

2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny. Przedmioty muszą mieć:

   1. Nie szybko postępująca choroba. Oznacza to brak konieczności rozpoczynania chemioterapii (w ciągu 8 tygodni), na podstawie oceny klinicysty.
   2. Brak skutecznego standardu opieki.
3. Osoby z pośrednim ryzykiem niedoboru HR: rak głowy i szyi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak piersi ER+/stopień III, rak żołądka i jelit, rak pęcherza moczowego, rak jajnika (surowiczy niewrażliwy na platynę, kwalifikujący się do część A), raka gruczołu krokowego i raka endometrium, niedrobnokomórkowego raka płuca (tylko histologia płaskonabłonkowa) z defektem HR ocenianym w teście (ex vivo) RAD51.
4. Pacjent otrzymał wcześniej do 3 środków uszkadzających DNA lub chemioterapię cytotoksyczną (dozwolone są wcześniejsze terapie środkami biologicznymi, w tym IL-2, interferonem, szczepionkami, środkami immunostymulującymi, inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego i inhibitorami transdukcji sygnału). Chemioterapia stosowana jako leczenie uzupełniające (w odstępie dłuższym niż 1 rok) nie będzie uważana za wcześniejszą chemioterapię.
5. Ocena wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

6. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby w następujący sposób:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl.
   • Płytki krwi ≥ 100 000/μl.
   • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l.
   • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 górna granica normy w placówce LUB klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 dla osób ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
   • Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy instytucji.
   • AST i ALT ≤ 2,5 × górna granica normy instytucji. W przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby, AST i ALT < 5 × górna granica normy w danej instytucji.
   • APTT musi być ≤ 1,5 × górna granica normy instytucji, a międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5. Pacjenci na antykoagulantach (takich jak Coumadin) będą mieli PTT i INR określone przez badacza.
   • Test ciążowy z surowicy dla kobiet w wieku rozrodczym, w tym kobiet po podwiązaniu jajowodów; zdolność do zajścia w ciążę jest zdefiniowana jako osoba, która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej, histerektomii i/lub obustronnemu wycięciu jajników lub nie jest po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki).
7. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (jednej z wymienionych poniżej) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i do 90 dni po zakończeniu leczenia.
8. Mierzalna choroba, zgodnie z definicją standardu RECIST v1.1. Zmiany wcześniej napromieniowane nie powinny być liczone jako zmiany docelowe.
9. Zmiany przerzutowe lub miejscowo zaawansowane, w przypadku których można bezpiecznie wykonać biopsję histologiczną zgodnie ze standardowymi procedurami opieki klinicznej.
10. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania parametrów określonych w protokole oraz do podpisania i opatrzenia datą świadomej zgody, zatwierdzonej przez Niezależną Komisję Etyczną (IEC)/Instytucjonalną Radę Rewizyjną (IRB), przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań przesiewowych lub specyficznych dla badań procedury.

Kryteria wyłączenia:

Obie części A i B:

1. Otrzymał jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, immunoterapię, terapię antyhormonalną, radioterapię, terapię biologiczną lub jakąkolwiek eksperymentalną terapię w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania terapii celowanej (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki weliparybu .

   • W przypadku raka prostaty pacjenci otrzymujący bisfosfoniany kwalifikują się, jeśli przyjmowali stabilne dawki bisfosfonianów przez 2 miesiące przed rozpoczęciem badania bez toksyczności stopnia 2. lub wyższego. W przypadku pacjentów z rakiem piersi dozwolone są bisfosfoniany.
   • W przypadku raka gruczołu krokowego dozwolone są analogi hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), jeśli pacjent otrzymywał analogi LHRH w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
2. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że jest odpowiednio leczony ze stabilną chorobą (bez deksametazonu lub ze stabilną lub zmniejszającą się dawką deksametazonu) przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania.
3. Pacjenci z dużym ryzykiem wystąpienia drgawek, takich jak niekontrolowane napady padaczkowe lub napady ogniskowe lub uogólnione w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

4. Klinicznie istotne i niekontrolowane poważne schorzenia, w tym między innymi:

   • Aktywna niekontrolowana infekcja.

   • Podmiot ma wcześniejsze lub obecne nowotwory złośliwe w innych lokalizacjach, z wyjątkiem:

     • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ;
     • Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry;
     • Wcześniejszy nowotwór złośliwy (np. zlokalizowany rak prostaty) ograniczony i usunięty chirurgicznie, leczony chemioterapią lub radioterapią i badacz uważa go za wyleczony.
   • Objawowa zastoinowa niewydolność serca.
   • Niestabilna dusznica bolesna lub zaburzenia rytmu serca.
   • Choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymogami badania.
   • QTc z poprawką Frederichsa >470 ms.
   • Dowolny stan chorobowy, który w opinii badacza naraża uczestnika na niedopuszczalnie wysokie ryzyko toksyczności.
5. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
6. Uznanie przez badacza, z jakiegokolwiek powodu, że pacjent nie jest odpowiednim kandydatem do otrzymania weliparybu.