Réponse à l'inhibiteur de PARP prédite par le test RAD51 (REPAIR)

Critère d'intégration:

Partie A

1. ≥ 18 ans.

2. Malignité histologiquement ou cytologiquement confirmée, métastatique ou non résécable. Les sujets doivent avoir soit :

   1. Maladie d'évolution non rapide. Cela signifie qu'il n'est pas nécessaire de commencer la chimiothérapie (dans les 8 semaines), sur la base de l'évaluation du clinicien.
   2. Pas d'options de normes de soins efficaces.
3. Les sujets doivent avoir un cancer du sein triple négatif (expression ER maximale de 10 %), un cancer séreux de l'ovaire de haut grade sensible au platine (≥ 6 mois depuis le dernier traitement contenant du platine) ou un cancer (non) du sein et (non) ovarien avec mutation BRCA1/2.
4. Le sujet a déjà eu au maximum 3 agents endommageant l'ADN ou des traitements de chimiothérapie cytotoxique (les traitements antérieurs avec des agents biologiques, y compris l'IL-2, l'interféron, les vaccins, les agents immunostimulants, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et les inhibiteurs de la transduction du signal sont autorisés et ne comptent pas comme un ligne de traitement par chimiothérapie cytotoxique). La chimiothérapie reçue en tant que traitement adjuvant ne sera pas considérée comme une chimiothérapie antérieure lorsqu'elle est administrée au moins 1 an avant que la maladie avancée n'ait été détectée.
5. Score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

6. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate comme suit :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Plaquette ≥ 100 000/μL.
   • Hémoglobine ≥ 5,6 mmol/L.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement OU clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
   • Bilirubine ≤ 1,5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement.
   • Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Transaminase (ALT ≤ 2,5) x la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques, AST et ALT < 5 x la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement.
   • L'APTT doit être ≤ 1,5 × limite supérieure normale de la plage normale de l'établissement et le rapport international normalisé (INR) < 1,5 pour les sujets qui ne sont pas sous traitement anticoagulant. Les sujets sous anticoagulant (tel que Coumadin) auront un PTT et un INR déterminés par l'investigateur.
   • Test de grossesse sérique pour les femmes en âge de procréer, y compris les femmes ayant subi une ligature des trompes ; le potentiel de procréation est défini comme n'ayant pas subi de stérilisation chirurgicale, d'hystérectomie et/ou d'ovariectomie bilatérale, ou ne pas être ménopausée (≥ 12 mois d'aménorrhée).
7. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (l'une des suivantes énumérées ci-dessous) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 90 jours après la fin du traitement.
8. Maladie mesurable, telle que définie par les directives standard RECIST v1.1 ou GCIG utilisant le ca-125 dans le cancer de l'ovaire. Les lésions précédemment irradiées ne doivent pas être comptées comme des lésions cibles.
9. Lésion(s) métastatique(s) ou localement avancée(s) dont une biopsie histologique peut être obtenue en toute sécurité selon les procédures de soins cliniques standard. Les lésions osseuses ne sont pas acceptables comme site de biopsie.
10. Capable de comprendre et de respecter les paramètres décrits dans le protocole et capable de signer et de dater le consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI) avant le début de toute procédure de dépistage ou spécifique à l'étude.

Partie B

1. ≥ 18 ans.

2. Malignité histologiquement ou cytologiquement confirmée, métastatique ou non résécable. Les sujets doivent avoir soit :

   1. Maladie d'évolution non rapide. Cela signifie qu'il n'est pas nécessaire de commencer la chimiothérapie (dans les 8 semaines), sur la base de l'évaluation du clinicien.
   2. Pas d'options de normes de soins efficaces.
3. Sujets présentant un risque intermédiaire de déficit en HR : cancer de la tête et du cou, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du sein ER+/Grade III, cancer gastro-intestinal, cancer de la vessie, cancer de l'ovaire (séreux de haut grade non sensible au platine, ceux-ci sont éligibles à partie A), cancer de la prostate et cancer de l'endomètre, cancer du poumon non à petites cellules (histologie squameuse uniquement) avec HR défectueuse telle qu'évaluée par le test RAD51 (ex-vivo).
4. Le sujet a reçu jusqu'à 3 agents endommageant l'ADN ou traitements de chimiothérapie cytotoxique (les traitements antérieurs avec des agents biologiques, y compris l'IL-2, l'interféron, les vaccins, les agents immunostimulants, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et les inhibiteurs de la transduction du signal sont autorisés). Une chimiothérapie reçue en traitement adjuvant (avec un intervalle supérieur à 1 an) ne sera pas considérée comme une chimiothérapie antérieure.
5. Score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

6. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate comme suit :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Plaquette ≥ 100 000/μL.
   • Hémoglobine ≥ 5,6 mmol/L.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 limite supérieure normale du ranger normal de l'établissement OU clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
   • Bilirubine ≤ 1,5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement.
   • AST et ALT ≤ 2,5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques, AST et ALT < 5 × la limite supérieure normale de la plage normale de l'établissement.
   • L'APTT doit être ≤ 1,5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement et le rapport international normalisé (INR) < 1,5. Les sujets sous anticoagulant (tel que Coumadin) auront un PTT et un INR déterminés par l'investigateur.
   • Test de grossesse sérique pour les femmes en âge de procréer, y compris les femmes ayant subi une ligature des trompes ; le potentiel de procréation est défini comme n'ayant pas subi de stérilisation chirurgicale, d'hystérectomie et/ou d'ovariectomie bilatérale, ou ne pas être ménopausée (≥ 12 mois d'aménorrhée).
7. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (l'une des suivantes énumérées ci-dessous) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 90 jours après la fin du traitement.
8. Maladie mesurable, telle que définie par la norme RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées ne doivent pas être comptées comme des lésions cibles.
9. Lésion(s) métastatique(s) ou localement avancée(s) dont une biopsie histologique peut être obtenue en toute sécurité selon les procédures de soins cliniques standard.
10. Capable de comprendre et de se conformer aux paramètres décrits dans le protocole et capable de signer et de dater le consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI)/comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de tout dépistage ou étude spécifique procédures.

Critère d'exclusion:

Les deux parties A et B :

1. A reçu un traitement anticancéreux, y compris une chimiothérapie, une immunothérapie, un traitement anti-hormonal, une radiothérapie, un traitement biologique ou tout traitement expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies d'un traitement ciblé (selon la plus courte), avant la première dose de véliparib .

   • Pour le cancer de la prostate, les sujets recevant des bisphosphonates sont éligibles s'ils ont reçu des doses stables de bisphosphonates pendant les 2 mois précédant le début de l'étude sans toxicité de grade 2 ou plus. Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein, les bisphosphonates sont autorisés.
   • Pour le cancer de la prostate, les agents analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) sont autorisés si le sujet a reçu des analogues de la LHRH au cours des 2 mois précédant le début de l'étude.
2. A des métastases connues du système nerveux central (SNC), à moins d'être traité correctement avec une maladie stable (sans dexaméthasone ou avec une dose stable ou réduite de dexaméthasone) pendant au moins 3 mois avant l'entrée à l'étude.
3. Patients présentant un risque élevé de convulsions, comme un trouble convulsif incontrôlé ou une convulsion focale ou généralisée au cours des 12 derniers mois.

4. Affection(s) médicale(s) majeure(s) cliniquement significative(s) et non contrôlée(s), y compris, mais sans s'y limiter :

   • Infection active incontrôlée.

   • Le sujet a des tumeurs malignes antérieures ou actuelles sur d'autres sites, à l'exception de :

     • Carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ;
     • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ;
     • Malignité antérieure (par exemple, cancer de la prostate localisé) confinée et réséquée chirurgicalement, traitée par chimiothérapie ou radiothérapie, et est considérée comme guérie par l'investigateur.
   • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique.
   • Angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque.
   • Maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
   • QTc avec correction de Frederichs > 470 ms.
   • Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, expose le sujet à un risque élevé inacceptable de toxicités.
5. Femme enceinte ou allaitante.
6. Considération par l'investigateur, pour quelque raison que ce soit, que le sujet n'est pas un candidat apte à recevoir du véliparib.