Respons på PARP-hæmmer forudsagt af RAD51-analysen (REPAIR)

Inklusionskriterier:

Del A

1. ≥ 18 år.

2. Histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar. Emner skal have enten:

   1. Ikke-hurtigt fremadskridende sygdom. Dette betyder, at der ikke er behov for påbegyndelse af kemoterapi (inden for 8 uger), baseret på klinikerens vurdering.
   2. Ingen effektive standardbehandlingsmuligheder.
3. Forsøgspersoner skal have tredobbelt negativ brystkræft (maksimalt 10 % ER-ekspression), platinfølsom (≥ 6 måneder siden sidste platinholdige behandling) serøs ovariecancer af høj grad eller BRCA1/2 muteret (ikke-) bryst- og (ikke-)ovariecancer.
4. Forsøgspersonen har haft maksimalt 3 tidligere DNA-skadelige midler eller cytotoksiske kemoterapibehandlinger (tidligere behandlinger med biologiske midler, herunder IL-2, interferon, vacciner, immunstimulerende midler, immuncheckpoint-hæmmere og signaltransduktionshæmmere er tilladt og tæller ikke som en cytotoksisk kemoterapi behandlingslinje). Kemoterapi modtaget som adjuverende terapi vil ikke blive betragtet som forudgående kemoterapi, når den administreres mindst 1 år før fremskreden sygdom er blevet påvist.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0 til 1.

6. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion som følger:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Blodplade ≥ 100.000/μL.
   • Hæmoglobin ≥ 5,6 mmol/L.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse for institutionens normalområde ELLER kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal.
   • Bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde.
   • Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT ≤ 2,5 ) x den øvre normalgrænse for institutionens normalområde. For forsøgspersoner med levermetastaser, ASAT og ALAT < 5 x den øvre normalgrænse for institutionens normalområde.
   • APTT skal være ≤ 1,5 × øvre normalgrænse for institutionens normalområde og International Normalized Ratio (INR) < 1,5 for forsøgspersoner, der ikke er i antikoagulantbehandling. Forsøgspersoner på antikoagulant (såsom Coumadin) vil have PTT og INR som bestemt af investigator.
   • Serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, herunder kvinder, der har haft en tubal ligering; Fertilitet defineres som ikke at have gennemgået kirurgisk sterilisation, hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi eller ikke være postmenopausal (≥ 12 måneders amenoré).
7. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (en af ​​følgende anført nedenfor) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og op til 90 dage efter afslutning af behandlingen.
8. Målbar sygdom, som defineret af standard RECIST v1.1 eller GCIG-retningslinjer ved brug af ca-125 ved ovariecancer. Tidligere bestrålede læsioner bør ikke tælles som mållæsioner.
9. Metastatisk eller lokalt fremskreden læsion(er), hvoraf en histologisk biopsi kan opnås sikkert i henhold til standard kliniske plejeprocedurer. Knoglelæsioner er ikke acceptable som biopsisted.
10. I stand til at forstå og overholde parametre som skitseret i protokollen og i stand til at underskrive og datere det informerede samtykke, godkendt af en uafhængig etisk komité (IEC) forud for påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer.

Del B

1. ≥ 18 år.

2. Histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar. Emner skal have enten:

   1. Ikke-hurtigt fremadskridende sygdom. Dette betyder, at der ikke er behov for påbegyndelse af kemoterapi (inden for 8 uger), baseret på klinikerens vurdering.
   2. Ingen effektive standardbehandlingsmuligheder.
3. Forsøgspersoner med en mellemliggende risiko for HR-mangel: hoved- og halscancer, ikke-småcellet lungekræft, ER+/Grade III brystkræft, mave-tarmkræft, blærekræft, ovariecancer (ikke platinfølsom højgradig serøs, disse er berettiget til del A), prostatacancer og endometriecancer, ikke-småcellet lungecancer (kun pladecellehistologi) med defekt HR som vurderet ved (ex-vivo) RAD51-assayet.
4. Forsøgspersonen har modtaget op til 3 tidligere DNA-skadelige midler eller cytotoksiske kemoterapibehandlinger (tidligere terapier med biologiske midler, herunder IL-2, interferon, vacciner, immunstimulerende midler, immuncheckpoint-hæmmere og signaltransduktionshæmmere er tilladt). Kemoterapi modtaget som adjuverende behandling (med et interval på mere end 1 år) vil ikke blive betragtet som forudgående kemoterapi.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0 til 1.

6. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion som følger:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Blodplade ≥ 100.000/μL.
   • Hæmoglobin ≥ 5,6 mmol/L.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 øvre normalgrænse for institutionens normale ranger ELLER kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal.
   • Bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde.
   • AST og ALT ≤ 2,5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde. For forsøgspersoner med levermetastaser, ASAT og ALAT < 5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde.
   • APTT skal være ≤ 1,5 × øvre normalgrænse for institutionens normalområde og International Normalized Ratio (INR) < 1,5. Forsøgspersoner på antikoagulant (såsom Coumadin) vil have PTT og INR som bestemt af investigator.
   • Serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, herunder kvinder, der har haft en tubal ligering; Fertilitet defineres som ikke at have gennemgået kirurgisk sterilisation, hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi eller ikke være postmenopausal (≥ 12 måneders amenoré).
7. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (en af ​​følgende anført nedenfor) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og op til 90 dage efter afslutning af behandlingen.
8. Målbar sygdom, som defineret af standard RECIST v1.1. Tidligere bestrålede læsioner bør ikke tælles som mållæsioner.
9. Metastatisk eller lokalt fremskreden læsion(er), hvoraf en histologisk biopsi kan opnås sikkert i henhold til standard kliniske plejeprocedurer.
10. I stand til at forstå og overholde parametre som skitseret i protokollen og i stand til at underskrive og datere det informerede samtykke, godkendt af en uafhængig etisk komité (IEC)/Institutional Review Board (IRB), forud for påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer.

Ekskluderingskriterier:

Både del A og B:

1. Modtog enhver kræftbehandling, inklusive kemoterapi, immunterapi, antihormonbehandling, stråleterapi, biologisk eller en hvilken som helst undersøgelsesterapi inden for enten 28 dage eller 5 halveringstider af en målrettet terapi (alt efter hvad der er kortest), før den første dosis veliparib .

   • For prostatacancer er forsøgspersoner, der modtager bisfosfonater, kvalificerede, hvis forsøgspersonen har været på stabile doser af bisfosfonater i de 2 måneder forud for studiestart uden grad 2 eller større toksicitet. For brystkræftpatienter er bisfosfonater tilladt.
   • For prostatacancer er luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) analoge midler tilladt, hvis forsøgspersonen har modtaget LHRH-analoger i løbet af de 2 måneder forud for studiestart.
2. Har kendte metastaser i centralnervesystemet (CNS), medmindre den er behandlet korrekt med stabil sygdom (uden dexamethason eller med en stabil eller reducerende dosis af dexamethason) i mindst 3 måneder før studiestart.
3. Patienter med høj risiko for anfald, såsom ukontrolleret anfaldsforstyrrelse eller fokale eller generaliserede anfald inden for de sidste 12 måneder.

4. Klinisk signifikant og ukontrolleret større medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til:

   • Aktiv ukontrolleret infektion.

   • Forsøgspersonen har tidligere eller nuværende maligniteter på andre steder, med undtagelse af:

     • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen;
     • Basal- eller pladecellekarcinom i huden;
     • Tidligere malignitet (f.eks. lokaliseret prostatacancer) indesluttet og kirurgisk resekeret, behandlet med kemoterapi eller strålebehandling og anses for helbredt af investigator.
   • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt.
   • Ustabil angina pectoris eller hjertearytmi.
   • Psykiatrisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
   • QTc med Frederichs korrektion >470 ms.
   • Enhver medicinsk tilstand, som efter undersøgelsesforskerens mening placerer forsøgspersonen i en uacceptabel høj risiko for toksicitet.
5. Gravid eller ammende kvinde.
6. Efterforskerens overvejelse af en eller anden grund, at forsøgspersonen er en uegnet kandidat til at modtage veliparib.