Svar på PARP-hämmare Förutspått av RAD51-analysen (REPAIR)

Inklusionskriterier:

Del A

1. ≥ 18 år.

2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad malignitet som är metastaserad eller icke-opererbar. Ämnen måste ha antingen:

   1. Icke-snabbt progressiv sjukdom. Detta innebär att man inte behöver påbörja kemoterapi (inom 8 veckor), baserat på läkarens utvärdering.
   2. Inga effektiva vårdalternativ.
3. Försökspersonerna måste ha trippelnegativ bröstcancer (max 10 % ER-uttryck), platinakänslig (≥ 6 månader sedan senaste platinainnehållande terapi) höggradig serös äggstockscancer eller BRCA1/2-muterad (icke-)bröstcancer och (icke-)äggstockscancer.
4. Försökspersonen har haft maximalt 3 tidigare DNA-skadande medel eller cytotoxiska kemoterapibehandlingar (tidigare terapier med biologiska medel inklusive IL-2, interferon, vacciner, immunstimulerande medel, immunkontrollpunktshämmare och signaltransduktionshämmare är tillåtna och räknas inte som en cellgiftsbehandlingslinje för kemoterapi). Kemoterapi som erhålls som adjuvant terapi kommer inte att betraktas som tidigare kemoterapi när den administreras minst 1 år innan avancerad sjukdom har upptäckts.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng på 0 till 1.

6. Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion enligt följande:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Trombocyter ≥ 100 000/μL.
   • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/L.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns för institutionens normalområde ELLER kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal.
   • Bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen för institutionens normalintervall.
   • Aspartataminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALT ≤ 2,5 ) x den övre normalgränsen för institutionens normalområde. För försökspersoner med levermetastaser, ASAT och ALAT < 5 x den övre normalgränsen för institutionens normalområde.
   • APTT måste vara ≤ 1,5 × övre normalgränsen för institutionens normala intervall och International Normalized Ratio (INR) < 1,5 för patienter som inte behandlas med antikoagulantia. Försökspersoner på antikoagulantia (såsom Coumadin) kommer att ha PTT och INR som bestämts av utredaren.
   • Serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder, inklusive kvinnor som har haft en tubal ligering; fertilitet definieras som att den inte har genomgått kirurgisk sterilisering, hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi, eller att den inte är postmenopausal (≥ 12 månaders amenorré).
7. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (en av följande listade nedan) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och upp till 90 dagar efter avslutad terapi.
8. Mätbar sjukdom, enligt definition av standard RECIST v1.1 eller GCIG-riktlinjer med användning av ca-125 vid äggstockscancer. Tidigare bestrålade lesioner ska inte räknas som målskador.
9. Metastaserande eller lokalt avancerad(e) lesion(er) av vilka en histologisk biopsi säkert kan erhållas i enlighet med vanliga kliniska vårdprocedurer. Benskador är inte acceptabla som biopsiställe.
10. Kan förstå och följa parametrar som beskrivs i protokollet och kan underteckna och datera det informerade samtycket, godkänt av en oberoende etisk kommitté (IEC) innan någon screening eller studiespecifika procedurer påbörjas.

Del B

1. ≥ 18 år.

2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad malignitet som är metastaserad eller icke-opererbar. Ämnen måste ha antingen:

   1. Icke-snabbt progressiv sjukdom. Detta innebär att man inte behöver påbörja kemoterapi (inom 8 veckor), baserat på läkarens utvärdering.
   2. Inga effektiva vårdalternativ.
3. Försökspersoner med en mellanliggande risk för HR-brist: huvud- och halscancer, icke-småcellig lungcancer, ER+/Grade III bröstcancer, mag-tarmcancer, cancer i urinblåsan, äggstockscancer (ej platinakänslig höggradig serös, dessa är berättigade till del A), prostatacancer och endometriecancer, icke-småcellig lungcancer (endast skivepitelhistologi) med defekt HR enligt bedömningen av (ex-vivo) RAD51-analysen.
4. Patienten har fått upp till 3 tidigare DNA-skadande medel eller cytotoxiska kemoterapibehandlingar (tidigare terapier med biologiska medel inklusive IL-2, interferon, vacciner, immunstimulerande medel, immunkontrollpunktshämmare och signaltransduktionshämmare är tillåtna). Kemoterapi mottagen som adjuvant terapi (med ett intervall på mer än 1 år) kommer inte att betraktas som tidigare kemoterapi.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng på 0 till 1.

6. Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion enligt följande:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Trombocyter ≥ 100 000/μL.
   • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/L.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 övre normalgräns för institutionens normala ranger ELLER kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal.
   • Bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen för institutionens normalintervall.
   • AST och ALT ≤ 2,5 × den övre normalgränsen för institutionens normalområde. För försökspersoner med levermetastaser, ASAT och ALAT < 5 × den övre normalgränsen för institutionens normalområde.
   • APTT måste vara ≤ 1,5 × övre normalgränsen för institutionens normala intervall och International Normalized Ratio (INR) < 1,5. Försökspersoner på antikoagulantia (såsom Coumadin) kommer att ha PTT och INR som bestämts av utredaren.
   • Serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder, inklusive kvinnor som har haft en tubal ligering; fertilitet definieras som att den inte har genomgått kirurgisk sterilisering, hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi, eller att den inte är postmenopausal (≥ 12 månaders amenorré).
7. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (en av följande listade nedan) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och upp till 90 dagar efter avslutad terapi.
8. Mätbar sjukdom, enligt definitionen av standard RECIST v1.1. Tidigare bestrålade lesioner ska inte räknas som målskador.
9. Metastaserande eller lokalt avancerad(e) lesion(er) av vilka en histologisk biopsi säkert kan erhållas i enlighet med vanliga kliniska vårdprocedurer.
10. Kan förstå och följa parametrar som beskrivs i protokollet och kan underteckna och datera det informerade samtycket, godkänt av en oberoende etisk kommitté (IEC)/Institutionell granskningsnämnd (IRB), innan någon screening eller studiespecifik inleds förfaranden.

Exklusions kriterier:

Både del A och B:

1. Fick all anticancerterapi inklusive kemoterapi, immunterapi, antihormonbehandling, strålbehandling, biologisk eller någon undersökningsterapi inom antingen 28 dagar eller 5 halveringstider av en riktad terapi (beroende på vilket som är kortast), före den första dosen av veliparib .

   • För prostatacancer är försökspersoner som får bisfosfonater berättigade om försökspersonen har varit på stabila doser av bisfosfonater under de 2 månaderna före studiestart utan grad 2 eller högre toxicitet. För bröstcancerpatienter är bisfosfonater tillåtna.
   • För prostatacancer är luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analoga medel tillåtna om försökspersonen har fått LHRH-analoger under de 2 månaderna före studiestart.
2. Har kända metastaser i centrala nervsystemet (CNS), såvida den inte behandlas korrekt med stabil sjukdom (utan dexametason eller med en stabil eller reducerande dos av dexametason) i minst 3 månader innan studiestart.
3. Patienter med hög risk för anfall såsom okontrollerad anfallsstörning eller fokala eller generaliserade anfall under de senaste 12 månaderna.

4. Kliniskt signifikanta och okontrollerade allvarliga medicinska tillstånd inklusive men inte begränsat till:

   • Aktiv okontrollerad infektion.

   • Försökspersonen har tidigare eller aktuella maligniteter på andra platser, med undantag av:

     • Tillräckligt behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen;
     • Basal- eller skivepitelcancer i huden;
     • Tidigare malignitet (t.ex. lokaliserad prostatacancer) instängd och kirurgiskt resekerad, behandlad med kemoterapi eller strålbehandling och anses botad av utredaren.
   • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt.
   • Instabil angina pectoris eller hjärtarytmi.
   • Psykiatrisk sjukdom/social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
   • QTc med Frederichs korrigering >470 ms.
   • Varje medicinskt tillstånd som enligt studieutredarens åsikt placerar patienten på en oacceptabelt hög risk för toxicitet.
5. Gravid eller ammande kvinna.
6. Utredarens bedömning, av någon anledning, att försökspersonen är en olämplig kandidat för att få veliparib.