Resposta ao inibidor de PARP prevista pelo ensaio RAD51 (REPAIR)

Critério de inclusão:

Parte A

1. ≥ 18 anos de idade.

2. Malignidade histológica ou citologicamente confirmada que é metastática ou irressecável. Os assuntos devem ter:

   1. Doença não rapidamente progressiva. Isso significa não exigir o início da quimioterapia (dentro de 8 semanas), com base na avaliação do médico.
   2. Nenhum padrão eficaz de opções de cuidados.
3. Os indivíduos devem ter câncer de mama triplo negativo (máximo de 10% de expressão de ER), sensível à platina (≥ 6 meses desde a última terapia contendo platina), câncer de ovário seroso de alto grau ou (não) câncer de mama e (não) ovário com mutação BRCA1/2.
4. O sujeito teve um máximo de 3 agentes prejudiciais ao DNA ou tratamentos de quimioterapia citotóxica anteriores (terapias anteriores com agentes biológicos, incluindo IL-2, interferon, vacinas, agentes imunoestimulantes, inibidores de ponto de controle imunológico e inibidores de transdução de sinal são permitidos e não contam como um linha de tratamento quimioterápico citotóxico). A quimioterapia recebida como terapia adjuvante não será considerada como quimioterapia prévia quando administrada pelo menos 1 ano antes da detecção da doença avançada.
5. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

6. Função hematológica, renal e hepática adequadas como segue:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Plaquetas ≥ 100.000/μL.
   • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior normal da faixa normal da instituição OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional.
   • Bilirrubina ≤ 1,5 × o limite superior normal da faixa normal da instituição.
   • Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Transaminase (ALT ≤ 2,5 ) x o limite superior normal da faixa normal da instituição. Para indivíduos com metástases hepáticas, AST e ALT < 5 x o limite superior normal da faixa normal da instituição.
   • O APTT deve ser ≤ 1,5 × o limite normal superior da faixa normal da instituição e a Razão Normalizada Internacional (INR) < 1,5 para indivíduos que não estão em terapia anticoagulante. Indivíduos em uso de anticoagulante (como Coumadin) terão PTT e INR conforme determinado pelo investigador.
   • Teste de gravidez sérico para mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres que fizeram laqueadura; o potencial para engravidar é definido como não ter sido submetido a esterilização cirúrgica, histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, ou não estar na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia).
7. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (uma das seguintes listadas abaixo) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e até 90 dias após o término da terapia.
8. Doença mensurável, conforme definido pelas diretrizes padrão RECIST v1.1 ou GCIG usando ca-125 em câncer de ovário. Lesões previamente irradiadas não devem ser contadas como lesões-alvo.
9. Lesões metastáticas ou localmente avançadas das quais uma biópsia histológica pode ser obtida com segurança de acordo com os procedimentos de atendimento clínico padrão. Lesões ósseas não são aceitáveis ​​como local de biópsia.
10. Capaz de entender e cumprir os parâmetros descritos no protocolo e capaz de assinar e datar o consentimento informado, aprovado por um Comitê de Ética Independente (IEC) antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo.

Parte B

1. ≥ 18 anos de idade.

2. Malignidade histológica ou citologicamente confirmada que é metastática ou irressecável. Os assuntos devem ter:

   1. Doença não rapidamente progressiva. Isso significa não exigir o início da quimioterapia (dentro de 8 semanas), com base na avaliação do médico.
   2. Nenhum padrão eficaz de opções de cuidados.
3. Indivíduos com risco intermediário de deficiência de RH: câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama ER+/Grau III, câncer gastrointestinal, câncer de bexiga, câncer de ovário (seroso de alto grau não sensível à platina, estes são elegíveis para parte A), câncer de próstata e câncer de endométrio, câncer de pulmão de células não pequenas (somente histologia escamosa) com RH defeituoso conforme avaliado pelo ensaio RAD51 (ex-vivo).
4. O indivíduo recebeu até 3 agentes prejudiciais ao DNA ou tratamentos de quimioterapia citotóxica (terapias anteriores com agentes biológicos, incluindo IL-2, interferon, vacinas, agentes imunoestimulantes, inibidores de ponto de controle imunológico e inibidores de transdução de sinal são permitidos). A quimioterapia recebida como terapia adjuvante (com intervalo superior a 1 ano) não será considerada como quimioterapia prévia.
5. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

6. Função hematológica, renal e hepática adequadas como segue:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Plaquetas ≥ 100.000/μL.
   • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 limite superior normal do intervalo normal da instituição OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional.
   • Bilirrubina ≤ 1,5 × o limite superior normal da faixa normal da instituição.
   • AST e ALT ≤ 2,5 × o limite superior normal da faixa normal da instituição. Para indivíduos com metástases hepáticas, AST e ALT < 5 × o limite normal superior da faixa normal da instituição.
   • O APTT deve ser ≤ 1,5 × o limite normal superior da faixa normal da instituição e o Índice Normalizado Internacional (INR) < 1,5. Indivíduos em uso de anticoagulante (como Coumadin) terão PTT e INR conforme determinado pelo investigador.
   • Teste de gravidez sérico para mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres que fizeram laqueadura; o potencial para engravidar é definido como não ter sido submetido a esterilização cirúrgica, histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, ou não estar na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia).
7. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (uma das seguintes listadas abaixo) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e até 90 dias após o término da terapia.
8. Doença mensurável, conforme definido pelo padrão RECIST v1.1. Lesões previamente irradiadas não devem ser contadas como lesões-alvo.
9. Lesões metastáticas ou localmente avançadas das quais uma biópsia histológica pode ser obtida com segurança de acordo com os procedimentos de atendimento clínico padrão.
10. Capaz de entender e cumprir os parâmetros descritos no protocolo e capaz de assinar e datar o consentimento informado, aprovado por um Comitê de Ética Independente (IEC)/Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou estudo específico procedimentos.

Critério de exclusão:

Parte A e B:

1. Recebeu qualquer terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia anti-hormonal, radioterapia, terapia biológica ou qualquer terapia experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas de uma terapia direcionada (o que for mais curto), antes da primeira dose de veliparibe .

   • Para o câncer de próstata, os indivíduos que recebem bifosfonatos são elegíveis se o indivíduo estiver em doses estáveis ​​de bisfosfonatos nos 2 meses anteriores ao início do estudo sem grau 2 ou toxicidades maiores. Para pacientes com câncer de mama, os bisfosfonatos são permitidos.
   • Para o câncer de próstata, os agentes análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) são permitidos se o sujeito tiver recebido análogos do LHRH durante os 2 meses anteriores ao início do estudo.
2. Tem metástases conhecidas no sistema nervoso central (SNC), a menos que seja tratado adequadamente com doença estável (sem dexametasona ou com uma dose estável ou redutora de dexametasona) por pelo menos 3 meses antes da entrada no estudo.
3. Pacientes com alto risco de convulsão, como distúrbio convulsivo descontrolado ou convulsão focal ou generalizada nos últimos 12 meses.

4. Condição(ões) médica(s) grave(s) clinicamente significativa(s) e não controlada(s), incluindo, mas não se limitando a:

   • Infecção ativa descontrolada.

   • O sujeito tem malignidades anteriores ou atuais em outros locais, com exceção de:

     • Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero;
     • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele;
     • Malignidade anterior (por exemplo, câncer de próstata localizado) confinada e ressecada cirurgicamente, tratada com quimioterapia ou radioterapia e considerada curada pelo investigador.
   • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática.
   • Angina pectoris instável ou arritmia cardíaca.
   • Doença psiquiátrica/situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
   • QTc com correção de Frederichs >470 ms.
   • Qualquer condição médica que, na opinião do investigador do estudo, coloque o sujeito em risco inaceitavelmente alto de toxicidade.
5. Mulher grávida ou amamentando.
6. Consideração pelo investigador, por qualquer motivo, de que o sujeito é um candidato inadequado para receber veliparibe.