Reactie op PARP-remmer voorspeld door de RAD51-assay (REPAIR)

Inclusiecriteria:

Deel A

1. ≥ 18 jaar.

2. Histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit die metastatisch of inoperabel is. Onderwerpen moeten ofwel:

   1. Niet snel progressieve ziekte. Dit betekent dat er geen start van chemotherapie nodig is (binnen 8 weken), op basis van de evaluatie door de arts.
   2. Geen effectieve standaard van zorgopties.
3. Proefpersonen moeten triple-negatieve borstkanker hebben (maximaal 10% ER-expressie), platinagevoelig (≥ 6 maanden sinds de laatste platinabevattende therapie), hooggradige sereuze eierstokkanker of BRCA1/2-gemuteerde (niet-)borst- en (niet-)ovariumkanker.
4. De proefpersoon heeft maximaal 3 eerdere DNA-beschadigende middelen of cytotoxische chemotherapiebehandelingen ondergaan (eerdere therapieën met biologische middelen waaronder IL-2, interferon, vaccins, immunostimulerende middelen, immuuncontrolepuntremmers en signaaltransductieremmers zijn toegestaan ​​en tellen niet mee als een behandelingslijn voor cytotoxische chemotherapie). Chemotherapie die als adjuvante therapie wordt ontvangen, wordt niet beschouwd als eerdere chemotherapie wanneer deze ten minste 1 jaar voordat de ziekte in een gevorderd stadium wordt ontdekt, wordt toegediend.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van 0 tot 1.

6. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie als volgt:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Bloedplaatjes ≥ 100.000/μL.
   • Hemoglobine ≥ 5,6 mmol/L.
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van het normale bereik van de instelling OF creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met een creatininegehalte boven de institutionele norm.
   • Bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling.
   • Aspartaataminotransferase (AST) en alaninetransaminase (ALAT ≤ 2,5) x de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Voor proefpersonen met levermetastasen, ASAT en ALAT < 5 x de bovenste normaalgrens van het normale bereik van de instelling.
   • De APTT moet ≤ 1,5 × de bovengrens van de normaalwaarde van de instelling zijn en de International Normalized Ratio (INR) < 1,5 voor proefpersonen die geen antistollingstherapie krijgen. Onderwerpen op anticoagulantia (zoals Coumadin) zullen PTT en INR hebben zoals bepaald door de onderzoeker.
   • Serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden, inclusief vrouwen bij wie de eileiders zijn afgebonden; vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als het niet hebben ondergaan van chirurgische sterilisatie, hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie, of niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 maanden amenorroe).
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (een van de volgende hieronder vermeld) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 90 dagen na voltooiing van de therapie.
8. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door standaard RECIST v1.1- of GCIG-richtlijnen met behulp van ca-125 bij eierstokkanker. Eerder bestraalde laesies mogen niet worden meegeteld als doellaesies.
9. Metastatische of lokaal gevorderde laesie(s) waarvan veilig een histologische biopsie kan worden verkregen volgens standaard klinische zorgprocedures. Botlaesies zijn niet acceptabel als biopsieplaats.
10. In staat om parameters te begrijpen en na te leven zoals uiteengezet in het protocol en om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen en te dateren, goedgekeurd door een onafhankelijke ethische commissie (IEC) voorafgaand aan de start van een screening of studiespecifieke procedures.

Deel B

1. ≥ 18 jaar.

2. Histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit die metastatisch of inoperabel is. Onderwerpen moeten ofwel:

   1. Niet snel progressieve ziekte. Dit betekent dat er geen start van chemotherapie nodig is (binnen 8 weken), op basis van de evaluatie door de arts.
   2. Geen effectieve standaard van zorgopties.
3. Proefpersonen met een gemiddeld risico op HR-deficiëntie: hoofd-halskanker, niet-kleincellige longkanker, ER+/Graad III borstkanker, maag-darmkanker, blaaskanker, eierstokkanker (niet platinagevoelige hoogwaardige sereuze, deze komen in aanmerking voor deel A), prostaatkanker en endometriumkanker, niet-kleincellige longkanker (alleen plaveiselcelhistologie) met defecte HR zoals beoordeeld door de (ex-vivo) RAD51-assay.
4. De proefpersoon heeft tot 3 eerdere DNA-beschadigende middelen of cytotoxische chemotherapiebehandelingen ondergaan (eerdere therapieën met biologische middelen waaronder IL-2, interferon, vaccins, immunostimulerende middelen, immuuncontrolepuntremmers en signaaltransductieremmers zijn toegestaan). Chemotherapie ontvangen als adjuvante therapie (met een interval van meer dan 1 jaar) wordt niet beschouwd als voorafgaande chemotherapie.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van 0 tot 1.

6. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie als volgt:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Bloedplaatjes ≥ 100.000/μL.
   • Hemoglobine ≥ 5,6 mmol/L.
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 bovengrens normaal van de normale ranger van de instelling OF creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met een creatininegehalte boven de institutionele norm.
   • Bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling.
   • AST en ALT ≤ 2,5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Voor proefpersonen met levermetastasen, ASAT en ALAT < 5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling.
   • De APTT moet ≤ 1,5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling zijn en de International Normalized Ratio (INR) < 1,5. Onderwerpen op anticoagulantia (zoals Coumadin) zullen PTT en INR hebben zoals bepaald door de onderzoeker.
   • Serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden, inclusief vrouwen bij wie de eileiders zijn afgebonden; vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als het niet hebben ondergaan van chirurgische sterilisatie, hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie, of niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 maanden amenorroe).
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (een van de volgende hieronder vermeld) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 90 dagen na voltooiing van de therapie.
8. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door standaard RECIST v1.1. Eerder bestraalde laesies mogen niet worden meegeteld als doellaesies.
9. Metastatische of lokaal gevorderde laesie(s) waarvan veilig een histologische biopsie kan worden verkregen volgens standaard klinische zorgprocedures.
10. In staat om parameters te begrijpen en na te leven zoals beschreven in het protocol en om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen en te dateren, goedgekeurd door een Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), voorafgaand aan de start van een screening of studiespecifiek procedures.

Uitsluitingscriteria:

Zowel deel A als B:

1. Voorafgaand aan de eerste dosis veliparib een behandeling tegen kanker hebben gekregen, waaronder chemotherapie, immunotherapie, antihormonale therapie, radiotherapie, biologische therapie of een onderzoekstherapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van een gerichte therapie (afhankelijk van welke korter is) .

   • Voor prostaatkanker komen proefpersonen die bisfosfonaten krijgen in aanmerking als de proefpersoon gedurende de 2 maanden voorafgaand aan de start van de studie stabiele doses bisfosfonaten heeft gebruikt zonder toxiciteit van graad 2 of hoger. Voor borstkankerpatiënten zijn bisfosfonaten toegestaan.
   • Voor prostaatkanker zijn Luteinizing Hormone Releasing Hormone (LHRH)-analogen toegestaan ​​als de proefpersoon gedurende de 2 maanden voorafgaand aan de start van de studie LHRH-analogen heeft gekregen.
2. Heeft bekende metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij correct behandeld met stabiele ziekte (zonder dexamethason of met een stabiele of afnemende dosis dexamethason) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
3. Patiënten met een hoog risico op convulsies zoals ongecontroleerde convulsies of focale of gegeneraliseerde convulsies in de afgelopen 12 maanden.

4. Klinisch significante en ongecontroleerde ernstige medische aandoening(en), inclusief maar niet beperkt tot:

   • Actieve ongecontroleerde infectie.

   • Proefpersoon heeft eerdere of huidige maligniteiten op andere plaatsen, met uitzondering van:

     • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri;
     • Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid;
     • Eerdere maligniteit (bijv. Gelokaliseerde prostaatkanker) beperkt en chirurgisch weggesneden, behandeld met chemotherapie of bestralingstherapie en wordt door de onderzoeker als genezen beschouwd.
   • Symptomatisch congestief hartfalen.
   • Instabiele angina pectoris of hartritmestoornissen.
   • Psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.
   • QTc met Frederichs-correctie >470 ms.
   • Elke medische aandoening die naar de mening van de onderzoeksonderzoeker de proefpersoon een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit geeft.
5. Zwangere of zogende vrouw.
6. Overweging door de onderzoeker, om welke reden dan ook, dat de proefpersoon een ongeschikte kandidaat is om veliparib te krijgen.