Respuesta al inhibidor de PARP prevista por el ensayo RAD51 (REPAIR)

Criterios de inclusión:

Parte A

1. ≥ 18 años de edad.

2. Neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente que es metastásica o irresecable. Los sujetos deben tener:

   1. Enfermedad no rápidamente progresiva. Esto significa que no requiere el inicio de la quimioterapia (dentro de las 8 semanas), según la evaluación del médico.
   2. No hay opciones efectivas de estándar de atención.
3. Los sujetos deben tener cáncer de mama triple negativo (máximo 10 % de expresión de ER), cáncer de ovario seroso de alto grado sensible al platino (≥ 6 meses desde la última terapia que contiene platino) o cáncer de ovario y de mama (no) mutado en BRCA1/2.
4. El sujeto ha recibido un máximo de 3 tratamientos previos con agentes que dañan el ADN o quimioterapia citotóxica (las terapias previas con agentes biológicos que incluyen IL-2, interferón, vacunas, agentes inmunoestimulantes, inhibidores de puntos de control inmunitarios e inhibidores de la transducción de señales están permitidas y no cuentan como un línea de tratamiento de quimioterapia citotóxica). La quimioterapia recibida como terapia adyuvante no se considerará como quimioterapia previa cuando se administre al menos 1 año antes de que se haya detectado la enfermedad avanzada.
5. Puntuación de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.

6. Función hematológica, renal y hepática adecuada de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL.
   • Plaquetas ≥ 100.000/μL.
   • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal del rango normal de la institución O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
   • Bilirrubina ≤ 1,5 × el límite normal superior del rango normal de la institución.
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT ≤ 2,5) x el límite normal superior del rango normal de la institución. Para sujetos con metástasis hepáticas, AST y ALT < 5 veces el límite normal superior del rango normal de la institución.
   • El TTPA debe ser ≤ 1,5 × el límite superior normal del rango normal de la institución y el índice normalizado internacional (INR) < 1,5 para sujetos que no reciben terapia anticoagulante. Los sujetos que toman anticoagulantes (como Coumadin) tendrán PTT e INR según lo determine el investigador.
   • Prueba de embarazo en suero para mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres que se han sometido a una ligadura de trompas; la capacidad de procrear se define como no haberse sometido a esterilización quirúrgica, histerectomía y/u ovariectomía bilateral, o no ser posmenopáusica (≥ 12 meses de amenorrea).
7. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (uno de los siguientes que se enumeran a continuación) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 90 días después de completar la terapia.
8. Enfermedad medible, según lo definido por las pautas estándar RECIST v1.1 o GCIG que usan ca-125 en el cáncer de ovario. Las lesiones previamente irradiadas no deben contarse como lesiones diana.
9. Lesiones metastásicas o localmente avanzadas de las que se puede obtener una biopsia histológica de forma segura de acuerdo con los procedimientos de atención clínica estándar. Las lesiones óseas no son aceptables como sitio de biopsia.
10. Capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y capaz de firmar y fechar el consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC) antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o estudio específico.

Parte B

1. ≥ 18 años de edad.

2. Neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente que es metastásica o irresecable. Los sujetos deben tener:

   1. Enfermedad no rápidamente progresiva. Esto significa que no requiere el inicio de la quimioterapia (dentro de las 8 semanas), según la evaluación del médico.
   2. No hay opciones efectivas de estándar de atención.
3. Sujetos con un riesgo intermedio de deficiencia de HR: cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama ER+/Grado III, cáncer gastrointestinal, cáncer de vejiga, cáncer de ovario (no sensible al platino seroso de alto grado, estos son elegibles para parte A), cáncer de próstata y cáncer de endometrio, cáncer de pulmón de células no pequeñas (solo histología escamosa) con FC defectuosa evaluada mediante el ensayo RAD51 (ex-vivo).
4. El sujeto ha recibido hasta 3 tratamientos previos con agentes que dañan el ADN o quimioterapia citotóxica (se permiten terapias previas con agentes biológicos que incluyen IL-2, interferón, vacunas, agentes inmunoestimulantes, inhibidores de puntos de control inmunitarios e inhibidores de la transducción de señales). La quimioterapia recibida como terapia adyuvante (con un intervalo mayor a 1 año) no será considerada como quimioterapia previa.
5. Puntuación de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.

6. Función hematológica, renal y hepática adecuada de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL.
   • Plaquetas ≥ 100.000/μL.
   • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 límite normal superior del rango normal de la institución O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
   • Bilirrubina ≤ 1,5 × el límite normal superior del rango normal de la institución.
   • AST y ALT ≤ 2,5 × el límite normal superior del rango normal de la institución. Para sujetos con metástasis hepáticas, AST y ALT < 5 veces el límite normal superior del rango normal de la institución.
   • El APTT debe ser ≤ 1,5 × el límite superior normal del rango normal de la institución y el índice internacional normalizado (INR) < 1,5. Los sujetos que toman anticoagulantes (como Coumadin) tendrán PTT e INR según lo determine el investigador.
   • Prueba de embarazo en suero para mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres que se han sometido a una ligadura de trompas; la capacidad de procrear se define como no haberse sometido a esterilización quirúrgica, histerectomía y/u ovariectomía bilateral, o no ser posmenopáusica (≥ 12 meses de amenorrea).
7. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (uno de los siguientes que se enumeran a continuación) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 90 días después de completar la terapia.
8. Enfermedad medible, tal y como se define en el estándar RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas no deben contarse como lesiones diana.
9. Lesiones metastásicas o localmente avanzadas de las que se puede obtener una biopsia histológica de forma segura de acuerdo con los procedimientos de atención clínica estándar.
10. Capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y capaz de firmar y fechar el consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC)/Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier evaluación o estudio específico procedimientos.

Criterio de exclusión:

Tanto la parte A como la B:

1. Recibió cualquier terapia contra el cáncer, incluida quimioterapia, inmunoterapia, terapia antihormonal, radioterapia, terapia biológica o de investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias de una terapia dirigida (lo que sea más corto), antes de la primera dosis de veliparib .

   • Para el cáncer de próstata, los sujetos que reciben bisfosfonatos son elegibles si el sujeto ha recibido dosis estables de bisfosfonatos durante los 2 meses anteriores al inicio del estudio sin toxicidad de grado 2 o mayor. Para los pacientes con cáncer de mama, se permiten los bisfosfonatos.
   • Para el cáncer de próstata, se permiten agentes análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) si el sujeto ha recibido análogos de LHRH durante los 2 meses anteriores al inicio del estudio.
2. Tiene metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC), a menos que se trate adecuadamente con enfermedad estable (sin dexametasona o con una dosis estable o reductora de dexametasona) durante al menos 3 meses antes del ingreso al estudio.
3. Pacientes con alto riesgo de convulsiones, como trastorno convulsivo no controlado o convulsiones focales o generalizadas en los últimos 12 meses.

4. Condiciones médicas importantes clínicamente significativas y no controladas, incluidas, entre otras, las siguientes:

   • Infección activa no controlada.

   • El sujeto tiene tumores malignos previos o actuales en otros sitios, con la excepción de:

     • Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado;
     • Carcinoma de piel de células basales o escamosas;
     • Neoplasia maligna anterior (p. ej., cáncer de próstata localizado) confinada y extirpada quirúrgicamente, tratada con quimioterapia o radioterapia, y el investigador la considera curada.
   • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.
   • Angina de pecho inestable o arritmia cardiaca.
   • Enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
   • QTc con corrección de Frederichs >470 ms.
   • Cualquier condición médica que, en opinión del investigador del estudio, coloque al sujeto en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.
5. Mujer embarazada o lactante.
6. Consideración por parte del investigador, por cualquier motivo, de que el sujeto no es un candidato apto para recibir veliparib.