Risposta all'inibitore di PARP prevista dal saggio RAD51 (REPAIR)

Criterio di inclusione:

Parte A

1. ≥ 18 anni di età.

2. Malignità confermata istologicamente o citologicamente che è metastatica o non resecabile. I soggetti devono avere:

   1. Malattia non rapidamente progressiva. Ciò significa non richiedere l'inizio della chemioterapia (entro 8 settimane), in base alla valutazione del medico.
   2. Nessun efficace standard di opzioni di cura.
3. I soggetti devono avere un carcinoma mammario triplo negativo (massimo 10% di espressione di ER), platino sensibile (≥ 6 mesi dall'ultima terapia contenente platino) carcinoma ovarico sieroso di alto grado o carcinoma mammario (non) mammario e (non) ovarico con mutazione BRCA1/2.
4. Il soggetto ha avuto un massimo di 3 precedenti agenti dannosi per il DNA o trattamenti chemioterapici citotossici (terapie precedenti con agenti biologici inclusi IL-2, interferone, vaccini, agenti immunostimolanti, inibitori del checkpoint immunitario e inibitori della trasduzione del segnale sono consentiti e non contano come linea di trattamento chemioterapico citotossico). La chemioterapia ricevuta come terapia adiuvante non sarà considerata come chemioterapia precedente se somministrata almeno 1 anno prima che sia stata rilevata una malattia avanzata.
5. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.

6. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica come segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Piastrine ≥ 100.000/μL.
   • Emoglobina ≥ 5,6 mmol/L.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite normale superiore del range normale dell'istituto OPPURE clearance della creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
   • Bilirubina ≤ 1,5 × il limite normale superiore del range normale dell'istituto.
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT ≤ 2,5) x il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Per i soggetti con metastasi epatiche, AST e ALT < 5 volte il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto.
   • L'APTT deve essere ≤ 1,5 × limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto e l'International Normalized Ratio (INR) < 1,5 per i soggetti non in terapia anticoagulante. I soggetti trattati con anticoagulanti (come Coumadin) avranno PTT e INR come determinato dallo sperimentatore.
   • Test di gravidanza su siero per donne in età fertile, comprese le donne che hanno avuto una legatura delle tube; Il potenziale fertile è definito come non aver subito sterilizzazione chirurgica, isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o non essere in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea).
7. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un contraccettivo adeguato (uno dei seguenti elencati di seguito) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 90 giorni dopo il completamento della terapia.
8. Malattia misurabile, come definita dalle linee guida standard RECIST v1.1 o GCIG utilizzando ca-125 nel carcinoma ovarico. Le lesioni precedentemente irradiate non devono essere conteggiate come lesioni target.
9. Lesioni metastatiche o localmente avanzate di cui è possibile ottenere in sicurezza una biopsia istologica secondo le procedure cliniche standard. Le lesioni ossee non sono accettabili come sede di biopsia.
10. In grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare il consenso informato, approvato da un Comitato etico indipendente (IEC) prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio.

Parte B

1. ≥ 18 anni di età.

2. Malignità confermata istologicamente o citologicamente che è metastatica o non resecabile. I soggetti devono avere:

   1. Malattia non rapidamente progressiva. Ciò significa non richiedere l'inizio della chemioterapia (entro 8 settimane), in base alla valutazione del medico.
   2. Nessun efficace standard di opzioni di cura.
3. Soggetti con un rischio intermedio di deficit di HR: carcinoma della testa e del collo, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma mammario ER+/Grado III, carcinoma gastro-intestinale, carcinoma della vescica, carcinoma ovarico (siero di alto grado non platino sensibile, questi sono idonei per parte A), cancro alla prostata e cancro dell'endometrio, cancro del polmone non a piccole cellule (solo istologia squamosa) con HR difettoso come valutato dal test (ex-vivo) RAD51.
4. - Il soggetto ha ricevuto fino a 3 precedenti agenti dannosi per il DNA o trattamenti chemioterapici citotossici (sono consentite terapie precedenti con agenti biologici tra cui IL-2, interferone, vaccini, agenti immunostimolanti, inibitori del checkpoint immunitario e inibitori della trasduzione del segnale). La chemioterapia ricevuta come terapia adiuvante (con un intervallo superiore a 1 anno) non sarà considerata come chemioterapia precedente.
5. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.

6. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica come segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL.
   • Piastrine ≥ 100.000/μL.
   • Emoglobina ≥ 5,6 mmol/L.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 limite normale superiore del ranger normale dell'istituto OPPURE clearance della creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
   • Bilirubina ≤ 1,5 × il limite normale superiore del range normale dell'istituto.
   • AST e ALT ≤ 2,5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Per i soggetti con metastasi epatiche, AST e ALT < 5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto.
   • L'APTT deve essere ≤ 1,5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto e l'International Normalized Ratio (INR) < 1,5. I soggetti trattati con anticoagulanti (come Coumadin) avranno PTT e INR come determinato dallo sperimentatore.
   • Test di gravidanza su siero per donne in età fertile, comprese le donne che hanno avuto una legatura delle tube; Il potenziale fertile è definito come non aver subito sterilizzazione chirurgica, isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o non essere in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea).
7. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un contraccettivo adeguato (uno dei seguenti elencati di seguito) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 90 giorni dopo il completamento della terapia.
8. Malattia misurabile, come definita dallo standard RECIST v1.1. Le lesioni precedentemente irradiate non devono essere conteggiate come lesioni target.
9. Lesioni metastatiche o localmente avanzate di cui è possibile ottenere in sicurezza una biopsia istologica secondo le procedure cliniche standard.
10. In grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare il consenso informato, approvato da un Comitato etico indipendente (IEC)/Comitato di revisione istituzionale (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o studio specifico procedure.

Criteri di esclusione:

Entrambe le parti A e B:

1. Ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia, terapia anti-ormonale, radioterapia, terapia biologica o qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite di una terapia mirata (a seconda di quale sia più breve), prima della prima dose di veliparib .

   • Per il cancro alla prostata, i soggetti che ricevono bifosfonati sono idonei se il soggetto ha assunto dosi stabili di bifosfonati per i 2 mesi precedenti l'inizio dello studio senza tossicità di Grado 2 o superiore. Per i pazienti con cancro al seno sono consentiti i bifosfonati.
   • Per il cancro alla prostata, sono consentiti agenti analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) se il soggetto ha ricevuto analoghi dell'ormone LHRH durante i 2 mesi precedenti l'inizio dello studio.
2. - Presenta metastasi note al sistema nervoso centrale (SNC), a meno che trattate adeguatamente con malattia stabile (senza desametasone o con una dose stabile o ridotta di desametasone) per almeno 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.
3. Pazienti ad alto rischio di convulsioni come disturbo convulsivo incontrollato o convulsioni focali o generalizzate negli ultimi 12 mesi.

4. Principali condizioni mediche clinicamente significative e non controllate, incluse ma non limitate a:

   • Infezione attiva incontrollata.

   • Il soggetto ha tumori maligni precedenti o attuali in altri siti, ad eccezione di:

     • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina;
     • Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle;
     • Precedente tumore maligno (ad esempio, carcinoma prostatico localizzato) confinato e resecato chirurgicamente, trattato con chemioterapia o radioterapia ed è considerato curato dallo sperimentatore.
   • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.
   • Angina pectoris instabile o aritmia cardiaca.
   • Malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
   • QTc con correzione di Frederichs >470 ms.
   • Qualsiasi condizione medica che, secondo il ricercatore dello studio, pone il soggetto a un rischio inaccettabilmente elevato di tossicità.
5. Donna incinta o che allatta.
6. Considerazione da parte dello sperimentatore, per qualsiasi ragione, che il soggetto sia un candidato non idoneo a ricevere veliparib.