伐尼克兰对甲基苯丙胺使用者的多巴胺 D2/D3 受体上调
虽然多巴胺 D2 型受体可用性的缺陷与物质使用障碍有关，但更高的可用性与更好的兴奋剂依赖性和成瘾恢复力的行为治疗结果相关。 伐尼克兰已被证明可以上调未用药大鼠的 D2 型受体，并且可能成为治疗人类成瘾性疾病的有用治疗方法。
该研究的目的是评估伐尼克兰、多巴胺信号（特别是 D2 型受体可用性）、皮质纹状体回路内的功能连接、与吸烟和甲基苯丙胺滥用相关的遗传标记以及认知表现测量之间的关系。
研究人员假设伐尼克兰而非安慰剂会上调（增加）纹状体多巴胺 D2 型受体的可用性并改善认知，并且可用性的变化将与认知的变化相关。 研究人员还假设伐尼克兰而非安慰剂治疗将修复在甲基苯丙胺使用者中观察到的纹状体和前额叶皮层之间失调的连接，并将与认知的变化相关联。
研究设计包括两个正电子发射断层扫描 (PET) 和功能性磁共振成像 (fMRI) 扫描，以测量多巴胺 D2 型受体的可用性和前额叶皮层和纹状体之间的功能连接，两个认知测试课程，包括一系列评估工作的测试记忆、陈述性记忆、持续注意力、抑制控制和基于奖励的决策。 在资格筛选之后，将招募 36 名甲基苯丙胺使用者并在开始伐尼克兰或安慰剂治疗之前进行一次测试/扫描，然后在完成治疗后再次进行测试/扫描。
研究概览
详细说明
- 参与者将从 Tarzana 治疗中心、Domiciliary 住宅康复计划或 Chabad 治疗中心招募，他们将居住在这些中心的住宅物质使用障碍计划中。 最近承认患有兴奋剂使用障碍的潜在参与者将收到一份描述该研究的传单，感兴趣的各方将与一名研究助理会面，讨论协议的细节并签署知情同意书。 在注册之前，他们将根据初始资格标准和排除标准进行筛选。 提供书面同意的参与者将完成有关他们的情绪、医疗、精神病和药物使用史、性格和生活经历的问卷调查。 他们还将提供尿液样本以确定他们最近使用的药物，呼吸样本以确定其系统中的一氧化碳水平，以及血液样本以评估全血细胞计数、代谢组、传染病筛查和测试肾功能。 该血样还将用于确定女性参与者的卵泡期和黄体期。
- 同意的参与者将与研究医师会面以进行额外筛查。 研究医师将记录病史，记录个人和家庭健康状况，进行体格检查，并收集和审查实验室测试以确定是否合格。
- 在整个研究过程中，参与者将至少每周通过一套自我报告问卷进行随访，包括迷你国际神经精神病学访谈 (MINI)、患者健康问卷 9、4 项阳性症状评定量表、情绪障碍问卷、国际身体活动问卷和副作用问卷。 在这些后续访问中也将收集尿液样本和呼出的气体。
完成筛选程序后，符合条件的参与者将完成以下基线评估：
A) 访问 1：
我。结构磁共振成像 (MRI)：在正电子发射断层扫描 (PET) 扫描之前，将获得大脑的高分辨率结构 MRI 扫描磁化准备的快速采集梯度回波，以确认不存在结构性脑损伤并帮助定位体积出于兴趣。
二.功能性 MRI (fMRI)：本次会议的目的是在参与者从事认知任务和休息时收集有关大脑功能和活动的信息，同时考虑生理变异性。 在扫描过程中，将收集非侵入性生理测量值，包括呼吸、脉搏和眨眼率，以确定与生理学相关的 fMRI 数据中的信号。 将获得静息状态扫描，以检查在没有认知需求的情况下大脑区域的功能连通性。 参与者将被要求盯着黑屏。 参与者将被要求在 fMRI 扫描前 15-30 分钟吸烟。
可能会要求参与者在扫描环境中完成以下两个或三个认知任务：
气球模拟风险任务 (BART)：BART 衡量风险决策。 在 BART 期间，参与者必须在两个选项之间做出一系列选择：给虚拟气球充气以增加潜在的货币收益（0.25 美元/通货膨胀）或不给虚拟气球充气并保留应计收入。 每次虚拟气球充气时，气球的大小和价值都会增加，或者气球会爆炸，参与者在该试验中不会赚到钱。 该任务将在一次 10 分钟的会议中进行。
逆向学习任务 (RLT)：参与者执行具有逆向阶段的简单分类任务。 参与者学习在逐个试验反馈的基础上对一组抽象视觉模式（例如，分形模式）做出两个按键响应中的一个。 受试者查看刺激（这是新颖的视觉模式）并且必须按下按键。 响应后，屏幕上会立即出现反馈：“正确”、“不正确”或如果在响应窗口内没有做出响应，则显示“未记录响应”消息。 参与者将接受这些刺激的培训，这些刺激在逆转阶段之前有不同数量的试验。 参与者不知道逆转阶段，以前正确的刺激现在不正确。 参与者通过反馈学习这种新模式。 完成任务后，参与者可以参加他们在 RLT 期间看到的图片的记忆测试。
停止信号任务 (SST)：此任务包含 256 次试验（64 次停止试验）。 每次试验开始时，屏幕中央会出现一个注视点，持续 500 毫秒 (ms)，然后是目标刺激“O”或“X”，持续时间为 2000 毫秒。 参与者将被指示尽快做出反应，用左键按下“O”或右键按下“X”，但如果目标后面有“停止信号”，则试图阻止自己按下" 语气（25% 的试验）。 在目标刺激出现后，该信号将以可变延迟（停止信号延迟）呈现。 停止试验成功后，停止信号延迟将增加 50 毫秒，停止试验失败后，它将减少 50 毫秒，最终滴定到停止信号延迟，从而导致成功抑制率约为 50%。 在 fMRI 访问前 3 天，每个参与者都将接受这项任务的培训。
B) 访问 2：
我。在完成行为任务和 PET 扫描之前，参与者将参观临床和转化研究中心，注册护士将在那里抽取大约 20 毫升 (mL) 的血液。 将检测血样中尼古丁、可替宁和反式 3'-羟基可替宁的血浆水平，以及与吸烟和甲基苯丙胺使用相关的遗传标记。
从该协议中获取的 DNA 样本将被添加到一个更大的数据库中，该数据库包含从伦敦实验室协议参与者收集的 DNA 样本。 除了本研究的目的和目标之外，DNA 样本将被储存以备将来使用。 参与者将不会收到他们的结果，因为我们的实验室仅具备与研究目的相关的基因分析资格，未获得基因信息临床评估的认证。
该血样还将用于确定女性参与者的卵泡期和黄体期。
二.认知/行为测试：工作记忆（N-back 测试）、陈述性记忆（Rey 听觉语言学习任务）、持续注意力（快速视觉信息处理）、抑制控制（停止信号测试）和基于奖励的决策（货币延迟折扣和逆转学习）将在 PET 扫描的同一天进行测试。
三. PET 扫描：在施用放射性药物之前，将进行计算机断层扫描透射扫描，以获得用于测量衰减校正的数据。 [18F]fallypride 的剂量约为 5 毫居里 (mCi)（+/- 10% 误差），注射质量为 1.82 微克（μg）（+/- 10% 误差），将作为静脉推注给药。 动态扫描将在推注后开始。 第一个动态发射扫描序列需要 80 分钟。 然后参与者将离开扫描仪，休息 20 分钟。 为了减少膀胱壁的辐射吸收剂量，将指导参与者在休息期间进行水负荷和排尿。 随后将进行第二次 80 分钟的动态发射扫描采集。
- 参与者将被塞梅尔研究所统计部门随机分配到伐尼克兰 (VAR) 治疗组或安慰剂组。 参与者以及进行 PET 扫描或认知测试的实验者将对分配的治疗视而不见。 这两种情况都要求参与者在 3 周内按照指示服用胶囊。 下一周的药物（活性药物和安慰剂）将在每周初分发。 在每周结束时，参与者将与研究医师会面进行检查以监测潜在的不良事件。 在 3 周方案（VAR 或安慰剂）之后，参与者将按照第 6 节所述重复进行 PET 测量和行为测试测试。 在治疗的最后一天，将采集血样以评估 VAR 的血浆水平。
完成 VAR 治疗后，参与者将完成以下评估：
A) 访问 3：
我。结构磁共振成像。 如访问 1 中所述。
二.功能性 MRI (fMRI)：如访问 1 中所述。
B) 访问 4：
我。在完成行为任务和进行 PET 扫描之前，参与者将参观临床和转化研究中心，注册护士将在那里抽取大约 20 毫升的血液。 血液样本将被送往 Tyndale 实验室，并测试伐尼克兰的血浆水平，以及尼古丁、可替宁和反式 3'-羟基可替宁的血浆水平，以评估吸烟状况相对于基线的变化。 该血样还将用于确定女性参与者的卵泡期和黄体期。
二.认知/行为测试 如访问 2 中所述。
三. PET 扫描：如访问 2 中所述。
- 在整个研究期间，将报销参与者从住院治疗中心到加州大学洛杉矶分校的交通费用。 他们将由一名研究助理陪同乘坐出租车。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
California
-
Los Angeles、California、美国、90024
- University of California Los Angeles
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 英语流利，以便提供知情同意书和完成问卷
- 18-60 岁年龄[由于存在辐射暴露的潜在风险，18 岁以下的儿童将被排除在外。 招募将仅限于生命前 5 年内的个人，以避免衰老对 DRD2/3（多巴胺 2 型受体）BPND（结合潜力）的影响。
- 符合 DSM（精神障碍诊断和统计手册）兴奋剂使用障碍的 5 条标准
- 入院治疗后 2 周内且戒除兴奋剂使用时间 < 2 个月
- 生命体征如下：静息脉搏每分钟 50 到 95 次 (bpm)，血压在 90-150 毫米汞柱（毫米汞柱）收缩压和 45-95 毫米汞柱舒张压之间
- 血液学和化学实验室测试结果在正常 (+/- 10%) 范围内且肾功能正常（估计肾小球滤过率 ≥ 90 ml/min/1.73m2）
- 基线 ECG（心电图）显示正常传导（包括 QTc [QT 间期]），没有临床显着的心律失常
- 根据入院医师和主要研究者的判断，通过病史和体格检查评估，没有临床显着的参与禁忌症。
排除标准：
- 癫痫发作或脑损伤伴意识丧失 >30 分钟的病史或证据
- 先前对伐尼克兰 (VAR) 的不良反应
- 会损害知情同意或使数据解释复杂化的神经系统疾病（例如，器质性脑病或痴呆）
- 通过迷你国际神经精神病学访谈 (MINI) 评估的过去一年的精神障碍
- 由 MINI 评估的自杀未遂史和/或当前的自杀意念或计划
- 通过体格检查确定有临床意义的心脏病或高血压的证据，或心电图显示心脏缺血或其他有临床意义的异常，或使用华法林
- 未经治疗或不稳定的医学疾病的证据，包括内分泌、自身免疫、肾脏、肝脏或活动性传染病，这些疾病可能会危及参与期间的安全，根据病史和身体检查以及实验室测试确定
- 糖尿病或使用胰岛素
- 怀孕或哺乳 [注意：女性参与者必须是绝经后或使用可靠的避孕方式（例如，禁欲、口服避孕药、宫内节育器、绝育、避孕套或杀精子剂）。 女性在研究开始时和正电子发射断层扫描 (PET) 扫描日必须进行阴性尿液检查以确认怀孕]
- 哮喘或使用茶碱、α-或β-肾上腺素能激动剂或其他拟交感神经药； 12) 使用任何直接影响脑内多巴胺能神经传递的药物（例如抗精神病药）； 13) 幽闭恐惧症 [参与者将被问及他们在封闭空间中的潜在不适，例如 PET 或磁共振成像 (MRI) 扫描仪]
- 超过辐射暴露限制 [如果过去和当前研究的总累积暴露超过美国食品和药物管理局在 21 联邦法规中规定的限制，则在过去一年中参与任何其他涉及电离辐射暴露的研究将被排除在外361.1。 全身、活跃的造血器官、眼睛晶状体和性腺的总累积剂量必须保持 < 5 雷姆，所有其他器官的累积剂量必须保持 < 15 雷姆。 在可能进入本研究的前一年暴露于电离辐射的志愿者如果不能提供过去研究辐射暴露量的适当文件，将被排除在外。]
- 体内的金属装置（例如，起搏器、输液泵、动脉瘤夹、假体或板）[此类装置的存在可能会干扰扫描采集或在 MRI 期间造成潜在风险。 如果他/她提供了该设备与 MRI 兼容的文件，则拥有植入设备的参与者可以注册。]；
- 研究人员和研究医师认为会危及安全参与的任何情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：伐尼克兰
将遵循用于戒烟的标准剂量滴定方案。
药剂师将为参与研究的每个星期准备伐尼克兰胶囊。
在研究临床医生的观察下，参与者将每天（0900 小时）接受一粒含有 0.5 毫克 VAR 的胶囊，持续 3 天，然后每天两次（0900 小时，2100 小时）接受一粒含有 0.5 毫克 VAR 的胶囊，持续 4 天，最后一粒胶囊在接下来的 2 周内，每天两次（0900 小时、2100 小时）含 1 mg VAR。
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Varenicline 是 FDA 批准的有助于戒烟的药物。
它也是通过上调纹状体中的多巴胺 D2/D3（2 型）受体和改善认知功能来增强多巴胺信号传导的有前途的候选药物。
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
将遵循用于伐尼克兰治疗的相同程序。
药剂师将为参与研究的每一周准备安慰剂胶囊。
在研究临床医生的观察下，参与者将每天（0900 小时）接受一粒含有安慰剂的胶囊，持续 3 天，然后每天两次（0900 小时，2100 小时）接受一粒含有安慰剂的胶囊，持续 4 天，最后每天两次接受含有安慰剂的胶囊(0900 h, 2100 h) 接下来的 2 周。
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不含活性成分的安慰剂将用作对照，以评估伐尼克兰对多巴胺 D2/D3 受体可用性和认知功能的影响。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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多巴胺 D2 型受体可用性
大体时间：21天
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在伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后，通过正电子发射断层扫描测量纹状体中的多巴胺 D2 型受体结合潜力。
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21天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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持续关注
大体时间：21天
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Continuous Performance Task 将用于评估伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后基线的持续注意力。
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21天
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工作记忆
大体时间：21天
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Sternberg 空间任务将用于评估伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后基线的工作记忆。
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21天
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陈述性记忆
大体时间：21天
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Rey 听觉言语学习测试将用于评估伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后基线的陈述性记忆。
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21天
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抑制控制 - 停止信号任务
大体时间：21天
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停止信号任务将用于评估伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后基线的抑制控制。
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21天
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抑制控制-逆转学习
大体时间：21天
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逆转学习任务将用于评估伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后基线的抑制控制。
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21天
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基于奖励的决策
大体时间：21天
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货币延迟贴现任务和气球模拟风险任务将用于评估伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后基线时基于奖励的决策。
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21天
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静息态功能连接
大体时间：21天
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将在伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后的基线用功能性磁共振成像扫描测量纹状体静息状态功能连通性。
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21天
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基于任务的大脑活动（功能性磁共振成像）——气球模拟风险
大体时间：21天
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在伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后的基线时，将在功能磁共振成像扫描期间评估认知任务（气球模拟风险任务）的表现。
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21天
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基于任务的大脑活动（功能磁共振成像 - 停止信号
大体时间：21天
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认知任务（停止信号任务）的表现将在伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后的基线功能磁共振成像扫描期间进行评估。
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21天
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在风险和模棱两可的情况下做出决策
大体时间：21天
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涉及在不同类型的风险和歧义下进行决策的任务将用于确定在伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后基线时在风险和歧义下的决策制定。
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21天
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损失厌恶
大体时间：21天
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计算机任务和评估损失偏好的书面问卷将用于评估伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后基线时的损失厌恶。
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21天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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性格——冲动
大体时间：21天
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将使用 Barratt 冲动量表在伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后的基线测量冲动的自我报告。
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21天
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个性——求新求变
大体时间：21天
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寻求新奇的自我报告将在伐尼克兰/安慰剂治疗前和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后使用气质和性格量表进行基线测量。
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21天
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个性-奖赏依赖
大体时间：21天
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奖赏依赖的自我报告将在伐尼克兰/安慰剂之前的基线和伐尼克兰/安慰剂治疗 3 周后使用气质和性格量表进行测量。
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21天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Edythe D London, Ph.D.、University of California, Los Angeles
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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