Hochregulierung des Dopamin-D2/D3-Rezeptors durch Vareniclin bei Methamphetamin-Konsumenten

Nach Abschluss des Screening-Verfahrens werden berechtigte Teilnehmer die folgenden Basisbewertungen absolvieren:

A) Besuch 1:

ich. Strukturelle Magnetresonanztomographie (MRT): Hochauflösende strukturelle MRT-Scans des Gehirns Magnetization-Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo werden vor Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scans erhalten, um das Fehlen struktureller Hirnläsionen zu bestätigen und die Lokalisierung von Volumen zu unterstützen von Interesse.

ii. Funktionelle MRT (fMRI): Der Zweck dieser Sitzung besteht darin, Informationen über die Gehirnfunktion und -aktivität zu sammeln, während die Teilnehmer mit kognitiven Aufgaben beschäftigt sind und sich in Ruhe befinden, während die physiologische Variabilität berücksichtigt wird. Während des Scans werden nicht-invasive physiologische Messungen, einschließlich Atmung, Puls und Augenzwinkern, erfasst, um Signale in fMRI-Daten im Zusammenhang mit der Physiologie zu bestimmen. Ruhezustandsscans werden erworben, um die funktionelle Konnektivität von Gehirnregionen bei fehlenden kognitiven Anforderungen zu untersuchen. Die Teilnehmer werden gebeten, auf einen schwarzen Bildschirm zu starren. Die Teilnehmer werden gebeten, 15-30 Minuten vor dem fMRT-Scan zu rauchen.

Die Teilnehmer können gebeten werden, zwei oder drei der folgenden kognitiven Aufgaben in der Scanumgebung zu erledigen:

The Balloon Analog Risk Task (BART): Die BART misst riskante Entscheidungsfindung. Während des BART müssen die Teilnehmer eine Reihe von Entscheidungen zwischen zwei Optionen treffen: Aufblasen eines virtuellen Ballons, um potenzielle Geldgewinne zu erhöhen (0,25 USD/Inflation) oder Nichtaufblasen eines virtuellen Ballons und Einbehalten der aufgelaufenen Einnahmen. Jedes Mal, wenn ein virtueller Ballon aufgeblasen wird, erhöht sich die Größe und der Wert des Ballons oder der Ballon explodiert und die Teilnehmer verdienen an diesem Versuch kein Geld. Die Aufgabe wird in einer 10-minütigen Sitzung bearbeitet.

Umkehrlernaufgabe (RLT): Die Teilnehmer führen eine einfache Kategorisierungsaufgabe mit Umkehrstufen durch. Die Teilnehmer lernen, auf der Grundlage von Trial-by-Trial-Feedback eine von zwei Tastendruckreaktionen auf eine Reihe abstrakter visueller Muster (z. B. fraktale Muster) zu machen. Die Probanden sehen die Stimuli (die neuartige visuelle Muster sind) und müssen eine Taste drücken. Unmittelbar nach der Antwort erscheint eine Rückmeldung auf dem Bildschirm: „Richtig“, „Falsch“ oder eine „Keine Antwort erfasst“-Meldung, wenn innerhalb des Antwortfensters keine Antwort erfolgt. Die Teilnehmer werden auf diese Stimuli trainiert, die vor der Umkehrphase eine unterschiedliche Anzahl von Versuchen haben. Die Umkehrphase ist dem Teilnehmer unbekannt, in der zuvor korrekte Reize nun falsch sind. Die Teilnehmer lernen dieses neue Muster durch Feedback. Nach der Aufgabe können die Teilnehmer an einem Gedächtnistest der Bilder teilnehmen, die sie während des RLT gesehen haben.

Stoppsignalaufgabe (SST): Diese Aufgabe besteht aus 256 Versuchen (64 Stoppversuche). Jeder Versuch beginnt mit einem Fixationspunkt, der 500 Millisekunden (ms) lang in der Mitte des Bildschirms erscheint, gefolgt von einem Zielreiz, „O“ oder „X“, der 2000 ms lang bestehen bleibt. Die Teilnehmer werden angewiesen, so schnell wie möglich mit einem linken Tastendruck für „O“ oder einem rechten Tastendruck für „X“ zu reagieren, aber zu versuchen, sich vom Drücken abzuhalten, wenn dem Ziel ein „Stoppsignal“ folgte " Ton (25% der Versuche). Dieses Signal wird mit einer variablen Verzögerung (der Stoppsignalverzögerung) präsentiert, nachdem der Zielstimulus erscheint. Nach einem erfolgreichen Stoppversuch wird die Stoppsignalverzögerung um 50 ms erhöht und nach einem fehlgeschlagenen Stoppversuch um 50 ms verringert, was schließlich zu einer Stoppsignalverzögerung führt, was zu einer erfolgreichen Hemmungsrate von ~50 % führt. 3 Tage vor dem fMRT-Besuch wird jeder Teilnehmer in dieser Aufgabe geschult.

B) Besuch 2:

ich. Vor Abschluss der Verhaltensaufgaben und PET-Scans besuchen die Teilnehmer das Clinical and Translational Research Center, wo eine ausgebildete Krankenschwester etwa 20 Milliliter (ml) Blut abnimmt. Blutproben werden auf Plasmaspiegel von Nikotin, Cotinin und trans-3'-Hydroxycotinin sowie auf genetische Marker im Zusammenhang mit Rauchen und Methamphetaminkonsum getestet.

Die aus diesem Protokoll gewonnenen DNA-Proben werden einer größeren Datenbank von DNA-Proben hinzugefügt, die von Teilnehmern an London Laboratory-Protokollen gesammelt wurden. DNA-Proben werden für eine spätere Verwendung außerhalb der Zwecke und Zwecke dieser Studie aufbewahrt. Die Teilnehmer erhalten ihre Ergebnisse nicht, da unser Labor nur für genetische Analysen im Zusammenhang mit Forschungszwecken qualifiziert und nicht für die klinische Bewertung genetischer Informationen zertifiziert ist.

Diese Blutprobe wird auch zur Bestimmung der Follikel- und Lutealphase bei weiblichen Teilnehmern verwendet.

ii. Kognitive/Verhaltenstests: Arbeitsgedächtnis (N-Back-Test), deklaratives Gedächtnis (Rey Auditory Verbal Learning Task), Daueraufmerksamkeit (Rapid Visual Information Processing), Hemmungskontrolle (Stoppsignaltest) und belohnungsbasierte Entscheidungsfindung (Monetary Delay Discounting and Reversal Learning) werden am selben Tag des PET-Scans getestet.

iii. PET-Scan: Vor der Verabreichung des Radiopharmakons wird ein Computertomographie-Transmissionsscan durchgeführt, um Daten für die gemessene Schwächungskorrektur zu erhalten. Eine Dosis von [18F]fallypride, etwa 5 Millicurie (mCi) (+/- 10 % Fehler) mit einer injizierten Masse von 1,82 Mikrogramm (μg) (+/- 10 % Fehler), wird als intravenöse Bolusinjektion verabreicht. Das dynamische Scannen beginnt nach der Bolusinjektion. Die erste dynamische Emissionsscansequenz dauert 80 min. Der Teilnehmer wird dann für eine 20-minütige Pause vom Scanner entfernt. Um die absorbierte Strahlungsdosis an der Harnblasenwand zu reduzieren, werden die Teilnehmer angewiesen, während ihrer Pause Wasser zu laden und zu entleeren. Eine zweite 80-minütige dynamische Emissionsscan-Akquisition wird folgen.

Nach Abschluss der VAR-Behandlung werden die Teilnehmer die folgenden Bewertungen absolvieren:

A) Besuch 3:

ich. Strukturelle MRT. Wie in Besuch 1 beschrieben.

ii. Funktionelle MRT (fMRT): Wie in Visite 1 beschrieben.

B) Besuch 4:

ich. Vor Abschluss der Verhaltensaufgaben und vor dem PET-Scannen besuchen die Teilnehmer das Clinical and Translational Research Center, wo eine ausgebildete Krankenschwester etwa 20 ml Blut abnimmt. Blutproben werden an das Tyndale-Labor geschickt und auf Plasmaspiegel von Vareniclin sowie Plasmaspiegel von Nikotin, Cotinin und trans-3'-Hydroxycotinin getestet, um Veränderungen des Raucherstatus gegenüber dem Ausgangswert zu beurteilen. Diese Blutprobe wird auch zur Bestimmung der Follikel- und Lutealphase bei weiblichen Teilnehmern verwendet.

ii. Kognitive/Verhaltenstests Wie in Besuch 2 beschrieben.

iii. PET-Scannen: Wie in Besuch 2 beschrieben.