Dopamin D2/D3-receptoruppreglering av vareniklin hos metamfetaminanvändare

Efter att ha slutfört screeningprocedurer kommer kvalificerade deltagare att slutföra följande baslinjebedömningar:

A) Besök 1:

i. Strukturell magnetisk resonanstomografi (MRT): Högupplösta strukturella MRI-skanningar av hjärnan Magnetiseringsförberedda Rapid Acquisition Gradient Echo kommer att erhållas före positronemissionstomografi (PET)-skanningar för att bekräfta frånvaron av strukturella hjärnskador och för att hjälpa till med lokalisering av volymer av intresse.

ii. Funktionell MRT (fMRI): Syftet med denna session är att samla in information om hjärnans funktion och aktivitet medan deltagarna är engagerade i kognitiva uppgifter och i vila, samtidigt som de tar hänsyn till fysiologisk variabilitet. Under skanningen kommer icke-invasiva fysiologiska mätningar, inklusive andning, puls och ögonblinkningar att samlas in för att bestämma signaler i fMRI-data relaterade till fysiologi. Vilotillståndsskanningar kommer att förvärvas för att undersöka den funktionella anslutningen av hjärnregioner i frånvaro av kognitiva krav. Deltagarna kommer att uppmanas att stirra på en svart skärm. Deltagarna kommer att uppmanas att röka 15-30 minuter före fMRI-skanningen.

Deltagarna kan bli ombedda att utföra två eller tre av följande kognitiva uppgifter i skanningsmiljön:

Balloon Analog Risk Task (BART): BART mäter riskfyllt beslutsfattande. Under BART måste deltagarna göra en rad val mellan två alternativ: blåsa upp en virtuell ballong för att öka potentiella monetära vinster (0,25 USD/inflation) eller att inte blåsa upp en virtuell ballong och behålla intjänade intäkter. Varje gång en virtuell ballong blåses upp ökar ballongens storlek och värde eller ballongen exploderar och deltagarna tjänar inga pengar på det försöket. Uppgiften kommer att administreras i en 10-minuters session.

Reversal Learning task (RLT): Deltagarna utför en enkel kategoriseringsuppgift med vändningssteg. Deltagarna lär sig att göra ett av två knapptryckningssvar på en uppsättning abstrakta visuella mönster (t.ex. fraktala mönster) på basis av feedback från försök till försök. Försökspersonerna ser stimuli (som är nya visuella mönster) och måste göra en knapptryckning. Omedelbart efter svaret kommer feedback att visas på skärmen: "korrekt", "felaktigt" eller ett "inget svar registrerat" meddelande om inget svar görs inom svarsfönstret. Deltagarna kommer att tränas på dessa stimuli som har varierande antal försök innan vändningsfasen. Omkastningsfasen är obekant för deltagaren där tidigare korrekta stimuli nu är felaktiga. Deltagarna lär sig detta nya mönster genom feedback. Efter uppgiften kan deltagarna delta i ett minnestest av bilderna de såg under RLT.

Stop Signal Task (SST): Denna uppgift består av 256 försök (64 stoppförsök). Varje försök börjar med en fixeringspunkt som visas i mitten av skärmen i 500 millisekunder (ms), följt av en målstimulus, "O" eller "X", som kommer att finnas kvar i 2000ms. Deltagarna kommer att instrueras att svara så snabbt som möjligt med en vänster knapptryckning för "O" eller en höger knapptryckning för "X", men att försöka hindra sig själva från att trycka om målet följdes av en "stopp-signal " ton (25 % av försöken). Denna signal kommer att presenteras med en variabel fördröjning (stoppsignalens fördröjning), efter att målstimulansen visas. Efter en framgångsrik stoppförsök kommer stoppsignalens fördröjning att ökas med 50 ms, och efter en misslyckad stoppförsök kommer den att minskas med 50 ms, vilket så småningom titreras till en stoppsignalfördröjning, vilket resulterar i ~50 % framgångsrik hämningsfrekvens. 3 dagar före fMRI-besöket kommer varje deltagare att utbildas i denna uppgift.

B) Besök 2:

i. Innan de slutför beteendeuppgifter och PET-skanning kommer deltagarna att besöka Clinical and Translational Research Center, där en legitimerad sjuksköterska kommer att ta upp cirka 20 milliliter (mL) blod. Blodprover kommer att testas för plasmanivåer av nikotin, kotinin och trans-3'-hydroxikotinin, såväl som genetiska markörer associerade med rökning och metamfetaminanvändning.

DNA-proverna som förvärvats från detta protokoll kommer att läggas till en större databas med DNA-prover som samlats in från deltagare i London Laboratory-protokoll. DNA-prover kommer att lagras för framtida användning annat än syftena och målen med denna studie. Deltagarna kommer inte att få sina resultat eftersom vårt laboratorium endast är kvalificerat för genetiska analyser kopplade till forskningsändamål och inte är certifierat för klinisk bedömning av genetisk information.

Detta blodprov kommer också att användas för att bestämma follikulär och luteal fas hos kvinnliga deltagare.

ii. Kognitiv/beteendetestning: Arbetsminne (N-back test), deklarativt minne (Rey Auditory Verbal Learning Task), ihållande uppmärksamhet (Rapid Visual Information Processing), hämmande kontroll (Stop Signal Test) och belöningsbaserat beslutsfattande (Monetary Delay) Discounting and Reversal Learning) kommer att testas samma dag som PET-skanningen.

iii. PET-skanning: En datortomografitransmissionsskanning kommer att utföras, före administrering av radioläkemedlet, för att erhålla data för uppmätt dämpningskorrigering. En dos av [18F]fallypride, cirka 5 millicuries (mCi) (+/- 10 % fel) med en injicerad massa på 1,82 mikrogram (μg) (+/- 10 % fel), kommer att administreras som en intravenös bolusinjektion. Dynamisk skanning startar efter bolusinjektionen. Den första dynamiska emissionsskanningssekvensen tar 80 minuter. Deltagaren kommer sedan att tas bort från skannern för en 20-minuters paus. För att minska den strålningsabsorberade dosen till urinblåsans vägg, kommer deltagarna att instrueras att vattenfylla och tömma under sin paus. En andra 80-minuters dynamisk emissionsskanning kommer att följa.

Efter avslutad VAR-behandling kommer deltagarna att slutföra följande bedömningar:

A) Besök 3:

i. Strukturell MRI. Som beskrivs i besök 1.

ii. Funktionell MR (fMRI): Som beskrivs i besök 1.

B) Besök 4:

i. Innan de slutför beteendeuppgifter och innan de genomgår PET-skanning kommer deltagarna att besöka Clinical and Translational Research Center, där en legitimerad sjuksköterska kommer att ta upp cirka 20 ml blod. Blodprover kommer att skickas till Tyndale-laboratoriet och testas för plasmanivåer av vareniklin och plasmanivåer av nikotin, kotinin och trans-3'-hydroxikotinin för att bedöma förändringar i rökstatus från baslinjen. Detta blodprov kommer också att användas för att bestämma follikulär och luteal fas hos kvinnliga deltagare.

ii. Kognitiv/beteendetestning Som beskrivs i besök 2.

iii. PET-skanning: Som beskrivs i besök 2.