Régulation à la hausse des récepteurs de la dopamine D2/D3 par la varénicline chez les utilisateurs de méthamphétamine
Alors que les déficits de disponibilité des récepteurs de la dopamine de type D2 ont été liés à des troubles liés à l'utilisation de substances, une disponibilité plus élevée est associée à de meilleurs résultats de traitement comportemental pour la dépendance aux stimulants et la résilience à la dépendance. Il a été démontré que la varénicline régule à la hausse les récepteurs de type D2 chez les rats n'ayant jamais pris de médicaments et pourrait constituer une approche thérapeutique utile pour le traitement des troubles de dépendance chez l'homme.
Le but de l'étude est d'évaluer la relation entre la varénicline, la signalisation de la dopamine (en particulier, la disponibilité des récepteurs de type D2), la connectivité fonctionnelle dans les circuits corticostriataux, les marqueurs génétiques associés au tabagisme et à l'abus de méthamphétamine, et les mesures des performances cognitives.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que la varénicline, mais pas le placebo, régulera à la hausse (augmentera) la disponibilité des récepteurs striataux de la dopamine de type D2 et améliorera la cognition, et que le changement de disponibilité sera corrélé au changement de la cognition. Les enquêteurs émettent également l'hypothèse que la varénicline, mais pas le traitement par placebo, réparera la connectivité dérégulée entre le striatum et le cortex préfrontal observée chez les utilisateurs de méthamphétamine, et sera corrélée avec le changement de la cognition.
La conception de l'étude consiste en deux tomographies par émission de positrons (TEP) et en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour mesurer la disponibilité des récepteurs de dopamine de type D2 et la connectivité fonctionnelle entre le cortex préfrontal et le striatum, deux sessions de tests cognitifs comprenant une batterie de tests évaluant le travail mémoire, mémoire déclarative, attention soutenue, contrôle inhibiteur et prise de décision basée sur la récompense. Suite à la sélection d'éligibilité, trente-six utilisateurs de méthamphétamine seront inscrits et testés/scannés une fois avant le début du traitement à la varénicline ou au placebo, puis à nouveau après la fin du traitement.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
- Les participants seront recrutés dans le centre de traitement Tarzana, le programme de réadaptation résidentielle à domicile ou le centre de traitement Habad, où ils résideront dans un programme résidentiel de traitement des troubles liés à la consommation de substances. Les participants potentiels récemment admis avec un trouble lié à l'utilisation de stimulants recevront un dépliant décrivant l'étude, et les parties intéressées rencontreront un associé de recherche pour discuter des détails du protocole et signer le formulaire de consentement éclairé. Avant l'inscription, ils seront sélectionnés pour les critères d'éligibilité initiaux et les critères d'exclusion. Les participants qui fournissent un consentement écrit rempliront des questionnaires sur leur humeur, leurs antécédents médicaux, psychiatriques et de consommation de drogues, leur personnalité et leurs expériences de vie. Ils donneront également un échantillon d'urine pour déterminer les médicaments qu'ils ont récemment utilisés, un échantillon d'haleine pour déterminer les niveaux de monoxyde de carbone dans leur système et un échantillon de sang pour évaluer la formule sanguine complète, le panel métabolique, le dépistage des maladies infectieuses et les tests de fonction rénale. Cet échantillon de sang sera également utilisé pour déterminer la phase folliculaire et lutéale chez les participantes.
- Les participants consentants rencontreront le médecin de l'étude pour un dépistage supplémentaire. Le médecin de l'étude recueillera les antécédents médicaux, établira un profil de santé personnel et familial, effectuera un examen physique, collectera et examinera les tests de laboratoire pour déterminer l'éligibilité.
- Les participants seront vus au moins une fois par semaine pour un suivi tout au long de l'étude via un ensemble de questionnaires d'auto-évaluation, y compris le Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), Patient Health Questionnaire-9, 4-Item Positive Symptom Rating Scale, Mood Disorder Questionnaire , Questionnaire international sur l'activité physique et questionnaires sur les effets secondaires. Des échantillons d'urine et d'haleine expirée seront également prélevés lors de ces visites de suivi.
Après avoir terminé les procédures de sélection, les participants éligibles effectueront les évaluations de base suivantes :
A) Visite 1 :
je. Imagerie par résonance magnétique structurelle (IRM) : des IRM structurelles à haute résolution du cerveau, l'écho de gradient d'acquisition rapide préparé par magnétisation, seront obtenues avant les analyses de tomographie par émission de positrons (TEP) pour confirmer l'absence de lésions cérébrales structurelles et pour aider à la localisation des volumes d'intérêt.
ii. IRM fonctionnelle (IRMf) : Le but de cette session est de collecter des informations sur la fonction et l'activité cérébrales pendant que les participants sont engagés dans des tâches cognitives et au repos, tout en tenant compte de la variabilité physiologique. Au cours de l'analyse, des mesures physiologiques non invasives, notamment la respiration, le pouls et la fréquence des clignements des yeux, seront collectées pour déterminer les signaux dans les données IRMf liées à la physiologie. Des analyses de l'état de repos seront acquises pour examiner la connectivité fonctionnelle des régions du cerveau en l'absence de demandes cognitives. Les participants seront invités à regarder un écran noir. Les participants seront invités à fumer 15 à 30 minutes avant l'examen IRMf.
Les participants peuvent être invités à effectuer deux ou trois des tâches cognitives suivantes dans l'environnement de numérisation :
Le Balloon Analog Risk Task (BART) : Le BART mesure la prise de décision risquée. Lors du BART, les participants doivent faire une série de choix entre deux options : gonfler un ballon virtuel pour augmenter les gains monétaires potentiels (0,25 $/inflation) ou ne pas gonfler un ballon virtuel et conserver les gains accumulés. Chaque fois qu'un ballon virtuel est gonflé, la taille et la valeur du ballon augmentent ou le ballon explose et les participants ne gagnent pas d'argent sur cet essai. La tâche sera administrée en une session de 10 minutes.
Tâche d'apprentissage inversé (RLT) : les participants effectuent une tâche de catégorisation simple avec des étapes d'inversion. Les participants apprennent à faire l'une des deux réponses en appuyant sur une touche à un ensemble de modèles visuels abstraits (par exemple, des modèles fractals) sur la base d'un retour essai par essai. Les sujets voient les stimuli (qui sont de nouveaux modèles visuels) et doivent appuyer sur une touche. Immédiatement après la réponse, un retour apparaîtra à l'écran : "correct", "incorrect", ou un message "pas de réponse enregistrée" si aucune réponse n'est faite dans la fenêtre de réponse. Les participants seront formés sur ces stimuli qui ont un nombre variable d'essais avant la phase d'inversion. La phase d'inversion est à l'insu du participant où les stimuli auparavant corrects sont maintenant incorrects. Les participants apprennent ce nouveau modèle par le biais de commentaires. Après la tâche, les participants peuvent participer à un test de mémoire des images qu'ils ont vues pendant le RLT.
Tâche de signal d'arrêt (SST) : cette tâche consiste en 256 essais (64 essais d'arrêt). Chaque essai commencera par un point de fixation apparaissant au centre de l'écran pendant 500 millisecondes (ms), suivi d'un stimulus cible, "O" ou "X", qui restera pendant 2000 ms. Les participants seront invités à répondre le plus rapidement possible en appuyant sur la touche gauche pour "O" ou sur la touche droite pour "X", mais d'essayer de s'empêcher d'appuyer si la cible était suivie d'un "signal d'arrêt". " tonus (25 % des essais). Ce signal sera présenté avec un retard variable (le retard du signal d'arrêt), après l'apparition du stimulus cible. Après un essai d'arrêt réussi, le délai du signal d'arrêt sera augmenté de 50 ms, et après un essai d'arrêt échoué, il sera diminué de 50 ms, titrant finalement à un délai du signal d'arrêt résultant en un taux d'inhibition réussi d'environ 50 %. 3 jours avant la visite IRMf, chaque participant sera formé sur cette tâche.
B) Visite 2 :
je. Avant de terminer les tâches comportementales et la TEP, les participants visiteront le Centre de recherche clinique et translationnelle, où une infirmière autorisée prélèvera environ 20 millilitres (mL) de sang. Des échantillons de sang seront testés pour les taux plasmatiques de nicotine, de cotinine et de trans-3'-hydroxycotinine, ainsi que pour les marqueurs génétiques associés au tabagisme et à la consommation de méthamphétamine.
Les échantillons d'ADN acquis à partir de ce protocole seront ajoutés à une plus grande base de données d'échantillons d'ADN recueillis auprès des participants aux protocoles du laboratoire de Londres. Les échantillons d'ADN seront stockés pour une utilisation future autre que les buts et objectifs de cette étude. Les participants ne recevront pas leurs résultats car notre laboratoire n'est qualifié que pour les analyses génétiques associées à des fins de recherche et n'est pas certifié pour l'évaluation clinique de l'information génétique.
Cet échantillon de sang sera également utilisé pour déterminer la phase folliculaire et lutéale chez les participantes.
ii. Tests cognitifs/comportementaux : mémoire de travail (test N-back), mémoire déclarative (tâche d'apprentissage verbal auditif Rey), attention soutenue (traitement rapide de l'information visuelle), contrôle inhibiteur (test du signal d'arrêt) et prise de décision basée sur la récompense (retard monétaire). Actualisation et apprentissage inversé) seront testés le jour même du PET scan.
iii. TEP Scan : une tomodensitométrie par transmission sera effectuée, avant l'administration du radiopharmaceutique, afin d'obtenir des données pour la correction de l'atténuation mesurée. Une dose de [18F]fallypride, d'environ 5 millicuries (mCi) (+/- 10 % d'erreur) avec une masse injectée de 1,82 microgrammes (μg) (+/- 10 % d'erreur), sera administrée en bolus intraveineux. Le balayage dynamique commencera après l'injection du bolus. La première séquence de balayage d'émission dynamique prendra 80 min. Le participant sera ensuite retiré du scanner pour une pause de 20 minutes. Pour réduire la dose absorbée par le rayonnement sur la paroi de la vessie, les participants seront invités à se charger d'eau et à uriner pendant leur pause. Une deuxième acquisition de balayage d'émission dynamique de 80 minutes suivra.
- Les participants seront assignés au hasard à un traitement à la varénicline (VAR) ou à un groupe placebo par l'unité statistique de l'Institut Semel. Le participant ainsi que les expérimentateurs administrant des TEP ou des tests cognitifs seront aveuglés au traitement assigné. Les deux conditions exigeront que les participants prennent des capsules comme indiqué au cours de 3 semaines. Les médicaments (actifs et placebo) pour la semaine à venir seront distribués au début de chaque semaine. À la fin de chaque semaine, les participants rencontreront le médecin de l'étude pour un contrôle afin de surveiller les événements indésirables potentiels. Après le régime de 3 semaines (VAR ou placebo), les participants subiront des tests répétés de mesures TEP et de tests comportementaux comme décrit dans la section 6. Le dernier jour du traitement, un échantillon de sang sera prélevé pour évaluer les taux plasmatiques de VAR.
Après avoir terminé le traitement VAR, les participants effectueront les évaluations suivantes :
A) Visite 3 :
je. IRM structurelle. Comme décrit dans la visite 1.
ii. IRM fonctionnelle (fMRI) : Comme décrit dans la visite 1.
B) Visite 4 :
je. Avant d'effectuer des tâches comportementales et avant de subir une TEP, les participants visiteront le Centre de recherche clinique et translationnelle, où une infirmière autorisée prélèvera environ 20 ml de sang. Des échantillons de sang seront envoyés au laboratoire de Tyndale et testés pour les taux plasmatiques de varénicline et les taux plasmatiques de nicotine, de cotinine et de trans-3'-hydroxycotinine afin d'évaluer les changements du statut tabagique par rapport au départ. Cet échantillon de sang sera également utilisé pour déterminer la phase folliculaire et lutéale chez les participantes.
ii. Tests cognitifs/comportementaux Comme décrit dans la visite 2.
iii. PET Scan : comme décrit dans la visite 2.
- Les participants seront remboursés des frais de transport vers l'Université de Californie à Los Angeles depuis leur centre de traitement pour patients hospitalisés pendant toute la durée de l'étude. Ils seront escortés par un associé de recherche via un taxi.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90024
- University of California Los Angeles
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Maîtrise de l'anglais afin de fournir un consentement éclairé et de remplir des questionnaires
- Âge de 18 à 60 ans [Les enfants de moins de 18 ans seront exclus en raison du risque potentiel d'exposition aux rayonnements. Le recrutement sera limité aux individus au cours des 5 premières décennies de la vie pour éviter les effets du vieillissement sur le DRD2/3 (récepteur de la dopamine de type 2) BPND (potentiel de liaison).
- Répondre aux 5 critères du DSM (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux) pour le trouble lié à l'utilisation de stimulants
- Être dans les 2 semaines suivant l'admission au traitement et < 2 mois d'abstinence d'utilisation de stimulants
- Signes vitaux comme suit : pouls au repos entre 50 et 95 battements par minute (bpm), tension artérielle entre 90-150 mm Hg (millimètre de mercure) systolique et 45-95 mm Hg diastolique
- Résultats des tests de laboratoire d'hématologie et de chimie dans les limites normales (+/- 10 %) et fonction rénale normale (taux de filtration glomérulaire estimé ≥ 90 ml/min/1,73 m2)
- ECG de base (électrocardiogramme) démontrant une conduction normale (y compris QTc [intervalle QT]) sans arythmies cliniquement significatives
- Absence de contre-indications cliniquement significatives à la participation, au jugement du médecin d'admission et de l'investigateur principal, évaluées par une histoire médicale et un examen physique.
Critère d'exclusion:
- Antécédents ou signes de troubles épileptiques ou de lésions cérébrales avec perte de conscience > 30 min
- Réaction indésirable antérieure à la varénicline (VAR)
- Trouble neurologique qui compromettrait le consentement éclairé ou compliquerait l'interprétation des données (par exemple, maladie organique du cerveau ou démence)
- Trouble psychotique de l'année précédente évalué par le Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI)
- Antécédents de tentative de suicide et/ou idées ou plans suicidaires actuels, tels qu'évalués par le MINI
- Preuve d'une maladie cardiaque ou d'une hypertension cliniquement significative, déterminée par un examen physique, ou un ECG montrant une ischémie cardiaque ou une autre anomalie cliniquement significative, ou l'utilisation de warfarine
- Preuve d'une maladie médicale non traitée ou instable, y compris une maladie endocrinienne, auto-immune, rénale, hépatique ou infectieuse active qui pourrait compromettre la sécurité pendant la participation, comme déterminé par les antécédents et l'examen physique et les tests de laboratoire
- Diabète ou utilisation d'insuline
- grossesse ou allaitement Les femmes doivent avoir des tests d'urine négatifs pour la grossesse à l'entrée dans l'étude et les jours de tomographie par émission de positrons (TEP)]
- Asthme ou utilisation de théophylline, d'agonistes α ou β-adrénergiques ou d'autres sympathomimétiques ; 12) utilisation de tout médicament (par exemple, neuroleptiques) qui affecte directement la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau ; 13) claustrophobie [Les participants seront interrogés sur leur inconfort potentiel s'ils se trouvent dans un espace clos, comme un TEP ou un scanner d'imagerie par résonance magnétique (IRM)]
- Dépasser les limites d'exposition aux rayonnements [La participation à toute autre recherche impliquant une exposition aux rayonnements ionisants au cours de l'année écoulée sera exclue si l'exposition cumulée totale des recherches passées et actuelles dépasse les limites fixées par la Food and Drug Administration dans 21 Code of Federal Regulations 361.1. La dose cumulée totale à l'ensemble du corps, aux organes hématopoïétiques actifs, au cristallin et aux gonades doit rester < 5 rems, et la dose cumulée à tous les autres organes doit rester < 15 rems. Les volontaires qui ont été exposés à des rayonnements ionisants au cours de l'année précédant l'entrée potentielle dans cette étude seront exclus s'ils ne peuvent pas fournir une documentation appropriée sur la quantité d'exposition passée aux rayonnements de recherche.]
- Un dispositif métallique (p. Un participant qui a un appareil implanté peut s'inscrire s'il fournit une documentation attestant que l'appareil est compatible avec l'IRM.] ;
- Toute condition qui, selon les investigateurs et le médecin de l'étude, compromettrait la sécurité de la participation.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Varénicline
Un régime de titration de dose standard utilisé pour l'arrêt du tabac sera suivi.
Le pharmacien préparera des gélules de varénicline pour chaque semaine de participation à l'étude.
Sous observation par un clinicien de l'étude, les participants recevront une capsule contenant 0,5 mg de VAR chaque jour (0900 h) pendant 3 jours, puis une capsule contenant 0,5 mg de VAR deux fois par jour (0900 h, 2100 h) pendant 4 jours, et enfin une capsule contenant 1 mg de VAR deux fois par jour (0900 h, 2100 h) pendant les 2 semaines suivantes.
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La varénicline est un médicament approuvé par la FDA pour faciliter le sevrage tabagique.
c'est également un candidat prometteur pour améliorer la signalisation de la dopamine en régulant à la hausse les récepteurs de la dopamine D2/D3 (type 2) dans le striatum et améliorer la fonction cognitive.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
La même procédure que celle utilisée pour le traitement à la varénicline sera suivie.
Le pharmacien préparera des capsules de placebo pour chaque semaine de participation à l'étude.
Sous observation par un clinicien de l'étude, les participants recevront une capsule contenant un placebo chaque jour (0900 h) pendant 3 jours, puis une capsule contenant un placebo deux fois par jour (0900 h, 2100 h) pendant 4 jours, et enfin une capsule contenant un placebo deux fois par jour. (0900 h, 2100 h) pour les 2 prochaines semaines.
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Un placebo ne contenant aucun ingrédient actif sera utilisé comme témoin pour évaluer les effets de la varénicline sur la disponibilité des récepteurs dopaminergiques D2/D3 et la fonction cognitive.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Disponibilité des récepteurs de type dopamine D2
Délai: 21 jours
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Potentiel de liaison au récepteur de type dopamine D2 dans le striatum mesuré par tomographie par émission de positrons mesuré au départ avant varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo.
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21 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Une attention soutenue
Délai: 21 jours
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La tâche de performance continue sera utilisée pour évaluer l'attention soutenue au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo.
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21 jours
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Mémoire de travail
Délai: 21 jours
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La tâche spatiale de Sternberg sera utilisée pour évaluer la mémoire de travail au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement à la varénicline/placebo.
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21 jours
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Mémoire déclarative
Délai: 21 jours
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Le test d'apprentissage verbal auditif Rey sera utilisé pour évaluer la mémoire déclarative au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo.
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21 jours
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Contrôle inhibiteur - tâche de signal d'arrêt
Délai: 21 jours
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La tâche Stop-signal sera utilisée pour évaluer le contrôle inhibiteur au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo.
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21 jours
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Contrôle inhibiteur - apprentissage inversé
Délai: 21 jours
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Une tâche d'apprentissage inversé sera utilisée pour évaluer le contrôle inhibiteur au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo.
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21 jours
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Prise de décision basée sur les récompenses
Délai: 21 jours
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Une tâche d'actualisation de retard monétaire et la tâche Balloon Analogue Risk seront utilisées pour évaluer la prise de décision basée sur la récompense au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo.
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21 jours
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Connectivité fonctionnelle à l'état de repos
Délai: 21 jours
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La connectivité fonctionnelle à l'état de repos du striatum sera mesurée à l'aide d'une imagerie par résonance magnétique fonctionnelle au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement à la varénicline/placebo.
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21 jours
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Activité cérébrale basée sur les tâches (imagerie par résonance magnétique fonctionnelle) - risque analogue de ballon
Délai: 21 jours
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La performance sur une tâche cognitive (la tâche de risque analogique en ballon) sera évaluée lors d'un examen d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo.
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21 jours
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Activité cérébrale basée sur les tâches (imagerie par résonance magnétique fonctionnelle - signal d'arrêt
Délai: 21 jours
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Les performances sur une tâche cognitive (Stop Signal Task) seront évaluées lors d'un examen d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo.
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21 jours
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Prise de décision sous risque et ambiguïté
Délai: 21 jours
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Une tâche impliquant la prise de décision sous différents types de risque et d'ambiguïté sera utilisée pour déterminer la prise de décision sous risque et ambiguïté au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo.
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21 jours
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Aversion aux pertes
Délai: 21 jours
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Une tâche informatique et un questionnaire écrit évaluant les préférences de perte seront utilisés pour évaluer l'aversion aux pertes au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo.
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21 jours
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Personnalité - impulsivité
Délai: 21 jours
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L'auto-évaluation de l'impulsivité sera mesurée au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo à l'aide de l'échelle d'impulsivité de Barratt.
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21 jours
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Personnalité - recherche de nouveauté
Délai: 21 jours
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L'auto-évaluation de la recherche de nouveauté sera mesurée au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement à la varénicline/placebo à l'aide de l'inventaire du tempérament et du caractère.
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21 jours
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Personnalité - dépendance aux récompenses
Délai: 21 jours
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L'auto-déclaration de la dépendance aux récompenses sera mesurée au départ avant la varénicline/placebo et après 3 semaines de traitement varénicline/placebo à l'aide de l'inventaire du tempérament et du caractère.
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21 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Edythe D London, Ph.D., University of California, Los Angeles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 17-000445
- 1R21DA042347-01A1 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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