Regulação positiva do receptor de dopamina D2/D3 pela vareniclina em usuários de metanfetamina
Embora os déficits na disponibilidade do receptor do tipo D2 da dopamina tenham sido associados a transtornos por uso de substâncias, uma maior disponibilidade está associada a melhores resultados de tratamento comportamental para dependência de estimulantes e resiliência ao vício. Foi demonstrado que a vareniclina regula positivamente os receptores do tipo D2 em ratos virgens de uso de drogas e pode ser uma abordagem terapêutica útil para o tratamento de distúrbios aditivos em humanos.
O objetivo do estudo é avaliar a relação entre vareniclina, sinalização de dopamina (especificamente, disponibilidade do receptor do tipo D2), conectividade funcional no circuito corticoestriatal, marcadores genéticos associados ao tabagismo e abuso de metanfetamina e medidas de desempenho cognitivo.
Os investigadores levantam a hipótese de que a vareniclina, mas não o placebo, aumentará (aumentará) a disponibilidade do receptor estriatal de dopamina tipo D2 e melhorará a cognição, e que a alteração na disponibilidade se correlacionará com a alteração na cognição. Os investigadores também levantam a hipótese de que o tratamento com vareniclina, mas não com placebo, reparará a conectividade desregulada entre o estriado e o córtex pré-frontal observada em usuários de metanfetamina e se correlacionará com a mudança na cognição.
O desenho do estudo consiste em dois exames de tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética funcional (fMRI) para medir a disponibilidade do receptor do tipo D2 da dopamina e a conectividade funcional entre o córtex pré-frontal e o corpo estriado, duas sessões de testes cognitivos, incluindo uma bateria de testes avaliando o trabalho memória, memória declarativa, atenção sustentada, controle inibitório e tomada de decisão baseada em recompensa. Após a triagem de elegibilidade, trinta e seis usuários de metanfetamina serão inscritos e testados/analisados uma vez antes do início do tratamento com vareniclina ou placebo e novamente após a conclusão do tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
- Os participantes serão recrutados no Centro de Tratamento Tarzana, no Programa de Reabilitação Residencial Domiciliar ou no Centro de Tratamento Chabad, onde residirão em um programa residencial de transtornos por uso de substâncias. Os participantes potenciais admitidos recentemente com transtorno de uso de estimulantes receberão um folheto descrevendo o estudo, e as partes interessadas se reunirão com um associado de pesquisa para discutir detalhes do protocolo e assinar o formulário de consentimento informado. Antes da inscrição, eles serão selecionados para critérios iniciais de elegibilidade e critérios de exclusão. Os participantes que fornecerem consentimento por escrito preencherão questionários sobre seu humor, histórico médico, psiquiátrico e de uso de drogas, personalidade e experiências de vida. Eles também fornecerão uma amostra de urina para determinar quais drogas usaram recentemente, uma amostra de respiração para determinar os níveis de monóxido de carbono em seu sistema e uma amostra de sangue para avaliar hemograma completo, painel metabólico, triagem para doenças infecciosas e testes de função renal. Esta amostra de sangue também será usada para determinar a fase folicular e lútea em participantes do sexo feminino.
- Os participantes que consentirem se reunirão com o médico do estudo para triagem adicional. O médico do estudo fará um histórico médico, um perfil de saúde pessoal e familiar, realizará um exame físico e coletará e revisará os exames laboratoriais para determinar a elegibilidade.
- Os participantes serão vistos pelo menos semanalmente para acompanhamento ao longo do estudo por meio de um conjunto de questionários de autorrelato, incluindo a Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI), Questionário de Saúde do Paciente-9, Escala de Avaliação de Sintomas Positivos de 4 Itens, Questionário de Transtorno do Humor , Questionário Internacional de Atividade Física e questionários de efeitos colaterais. Amostras de urina e respiração exalada também serão coletadas nessas visitas de acompanhamento.
Depois de concluir os procedimentos de triagem, os participantes elegíveis concluirão as seguintes avaliações de linha de base:
A) Visita 1:
eu. Ressonância magnética estrutural (MRI): varreduras de ressonância magnética estrutural de alta resolução do cérebro O eco de gradiente de aquisição rápida preparado por magnetização será obtido antes da tomografia por emissão de pósitrons (PET) para confirmar a ausência de lesões cerebrais estruturais e para ajudar na localização de volumes de interesse.
ii. Ressonância magnética funcional (fMRI): O objetivo desta sessão é coletar informações sobre a função e atividade cerebral enquanto os participantes estão envolvidos em tarefas cognitivas e em repouso, levando em consideração a variabilidade fisiológica. Durante a varredura, medições fisiológicas não invasivas, incluindo respiração, pulso e taxa de piscar de olhos serão coletadas para determinar sinais em dados de fMRI relacionados à fisiologia. Varreduras do estado de repouso serão adquiridas para examinar a conectividade funcional das regiões do cérebro na ausência de demandas cognitivas. Os participantes serão solicitados a olhar para uma tela preta. Os participantes serão solicitados a fumar 15 a 30 minutos antes da ressonância magnética funcional.
Os participantes podem ser solicitados a completar duas ou três das seguintes tarefas cognitivas no ambiente de digitalização:
The Balloon Analog Risk Task (BART): O BART mede a tomada de decisão arriscada. Durante o BART, os participantes devem fazer uma série de escolhas entre duas opções: inflar um balão virtual para aumentar os ganhos monetários potenciais (US$ 0,25/inflação) ou não inflar um balão virtual e reter os ganhos acumulados. Cada vez que um balão virtual é inflado, o tamanho e o valor do balão aumentam ou o balão explode e os participantes não ganham dinheiro com esse teste. A tarefa será administrada em uma sessão de 10 minutos.
Tarefa de Aprendizagem Reversa (RLT): Os participantes executam uma tarefa de categorização simples com estágios de reversão. Os participantes aprendem a fazer uma das duas respostas de pressionamento de tecla a um conjunto de padrões visuais abstratos (por exemplo, padrões fractais) com base no feedback tentativa a tentativa. Os sujeitos visualizam os estímulos (que são novos padrões visuais) e devem pressionar uma tecla. Imediatamente após a resposta, o feedback aparecerá na tela: "correto", "incorreto" ou uma mensagem "nenhuma resposta registrada" se nenhuma resposta for feita dentro da janela de resposta. Os participantes serão treinados nesses estímulos que têm números variados de tentativas antes da fase de reversão. A fase de reversão é desconhecida do participante, onde os estímulos anteriormente corretos agora estão incorretos. Os participantes aprendem esse novo padrão por meio de feedback. Após a tarefa, os participantes podem participar de um teste de memória das imagens que viram durante o RLT.
Tarefa de sinal de parada (SST): essa tarefa consiste em 256 tentativas (64 tentativas de parada). Cada tentativa começará com um ponto de fixação aparecendo no centro da tela por 500 milissegundos (ms), seguido de um estímulo alvo, "O" ou "X", que permanecerá por 2000ms. Os participantes serão instruídos a responder o mais rápido possível pressionando a tecla esquerda para "O" ou pressionando a tecla direita para "X", mas para tentar parar de pressionar se o alvo for seguido por um "sinal de parada " tom (25% das tentativas). Este sinal será apresentado em um atraso variável (o atraso do sinal de parada), após o aparecimento do estímulo-alvo. Após uma tentativa de parada bem-sucedida, o atraso do sinal de parada será aumentado em 50ms e, após uma tentativa de parada com falha, será reduzido em 50ms, eventualmente titulado para um atraso do sinal de parada, resultando em uma taxa de inibição bem-sucedida de aproximadamente 50%. 3 dias antes da visita fMRI, cada participante será treinado nesta tarefa.
B) Visita 2:
eu. Antes de concluir as tarefas comportamentais e a varredura PET, os participantes visitarão o Centro de Pesquisa Clínica e Translacional, onde uma enfermeira registrada coletará aproximadamente 20 mililitros (mL) de sangue. Amostras de sangue serão testadas para níveis plasmáticos de nicotina, cotinina e trans-3'-hidroxicotinina, bem como marcadores genéticos associados ao tabagismo e uso de metanfetamina.
As amostras de DNA adquiridas a partir deste protocolo serão adicionadas a um banco de dados maior de amostras de DNA coletadas de participantes nos protocolos do Laboratório de Londres. As amostras de DNA serão armazenadas para uso futuro diferente dos objetivos e metas deste estudo. Os participantes não receberão seus resultados porque nosso laboratório é qualificado apenas para análises genéticas associadas a fins de pesquisa e não é certificado para avaliação clínica de informações genéticas.
Esta amostra de sangue também será usada para determinar a fase folicular e lútea em participantes do sexo feminino.
ii. Testes cognitivos/comportamentais: memória de trabalho (teste N-back), memória declarativa (Tarefa de Aprendizagem Auditiva Verbal de Rey), atenção sustentada (Processamento de Informação Visual Rápida), controle inibitório (Teste de Sinal de Parada) e tomada de decisão baseada em recompensa (Atraso Monetário Desconto e aprendizado reverso) serão testados no mesmo dia do PET scan.
iii. Varredura PET: Uma varredura de transmissão de tomografia computadorizada será realizada, antes da administração do radiofármaco, para obter dados para correção da atenuação medida. Uma dose de [18F]faliprida, aproximadamente 5 milicuries (mCi) (+/- 10% de erro) com uma massa injetada de 1,82 microgramas (μg) (+/- 10% de erro), será administrada como uma injeção intravenosa em bolus. A varredura dinâmica começará após a injeção em bolus. A primeira sequência de varredura de emissão dinâmica levará 80 min. O participante será removido do scanner para um intervalo de 20 minutos. Para reduzir a dose absorvida de radiação na parede da bexiga urinária, os participantes serão instruídos a carregar água e urinar durante o intervalo. Uma segunda aquisição de varredura de emissão dinâmica de 80 minutos seguirá.
- Os participantes serão designados aleatoriamente para um tratamento com vareniclina (VAR) ou grupo placebo pela Unidade de Estatística do Instituto Semel. O participante, bem como os experimentadores que administram PET scans ou testes cognitivos, serão cegos para o tratamento atribuído. Ambas as condições exigirão que os participantes tomem as cápsulas conforme as instruções ao longo de 3 semanas. Os medicamentos (ativos e placebo) para a próxima semana serão dispensados no início de cada semana. No final de cada semana, os participantes se reunirão com o médico do estudo para um check-up para monitorar possíveis eventos adversos. Após o regime de 3 semanas (VAR ou placebo), os participantes serão submetidos a testes repetidos de medidas de PET e testes comportamentais conforme descrito na seção 6. No último dia de tratamento, uma amostra de sangue será coletada para avaliar os níveis plasmáticos de VAR.
Depois de completar o tratamento VAR, os participantes completarão as seguintes avaliações:
A) Visita 3:
eu. ressonância magnética estrutural. Conforme descrito na Visita 1.
ii. RM funcional (fMRI): conforme descrito na visita 1.
B) Visita 4:
eu. Antes de concluir as tarefas comportamentais e antes de passar pelo PET scan, os participantes irão visitar o Centro de Pesquisa Clínica e Translacional, onde uma enfermeira irá coletar aproximadamente 20 mL de sangue. Amostras de sangue serão enviadas ao laboratório Tyndale e testadas quanto aos níveis plasmáticos de vareniclina e níveis plasmáticos de nicotina, cotinina e trans-3'-hidroxicotinina para avaliar as mudanças no estado de tabagismo desde o início. Esta amostra de sangue também será usada para determinar a fase folicular e lútea em participantes do sexo feminino.
ii. Teste cognitivo/comportamental Conforme descrito na Visita 2.
iii. Varredura PET: Conforme descrito na Visita 2.
- Os participantes serão reembolsados pelos custos de transporte para a Universidade da Califórnia, Los Angeles, de seu centro de tratamento de internação durante todo o estudo. Eles serão acompanhados por um pesquisador associado por meio de um táxi.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90024
- University of California Los Angeles
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Fluência em inglês para fornecer consentimento informado e preencher questionários
- Idade de 18 a 60 anos [Crianças com menos de 18 anos serão excluídas devido ao risco potencial de exposição à radiação. O recrutamento será restrito a indivíduos nas primeiras 5 décadas de vida para evitar os efeitos do envelhecimento no DRD2/3 (receptor de dopamina tipo 2) BPND (potencial de ligação).
- Atendendo aos 5 critérios do DSM (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais) para transtorno por uso de estimulantes
- Estar dentro de 2 semanas após a admissão ao tratamento e < 2 meses em abstinência do uso de estimulantes
- Sinais vitais como segue: pulso em repouso entre 50 e 95 batimentos por minuto (bpm), pressão arterial entre 90-150 mm Hg (milímetro de mercúrio) sistólica e 45-95 mm Hg diastólica
- Resultados dos testes laboratoriais de hematologia e química dentro dos limites normais (+/- 10%) e função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada ≥ 90 ml/min/1,73m2)
- ECG basal (eletrocardiograma) demonstrando condução normal (incluindo QTc [intervalo QT]) sem arritmias clinicamente significativas
- Ausência de contraindicações clinicamente significativas para a participação, a critério do médico assistente e do investigador principal, avaliadas por um histórico médico e exame físico.
Critério de exclusão:
- História ou evidência de distúrbio convulsivo ou lesão cerebral com perda de consciência > 30 min
- Reação adversa prévia à vareniclina (VAR)
- Distúrbio neurológico que comprometeria o consentimento informado ou complicaria a interpretação dos dados (por exemplo, doença cerebral orgânica ou demência)
- Transtorno psicótico do último ano avaliado pela Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI)
- Histórico de tentativa de suicídio e/ou ideação ou plano suicida atual, conforme avaliado pelo MINI
- Evidência de doença cardíaca ou hipertensão clinicamente significativa, conforme determinado por exame físico, ou ECG mostrando isquemia cardíaca ou outra anormalidade clinicamente significativa, ou uso de varfarina
- Evidência de doença médica instável ou não tratada, incluindo doença endócrina, autoimune, renal, hepática ou infecciosa ativa que pode comprometer a segurança durante a participação, conforme determinado pela história, exame físico e exames laboratoriais
- Diabetes ou uso de insulina
- Gravidez ou amamentação [Nota: as participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa ou usando uma forma confiável de contracepção (por exemplo, abstinência, pílulas anticoncepcionais orais, dispositivo intrauterino, esterilização, preservativos ou espermicida). As mulheres devem ter testes de urina negativos para gravidez no início do estudo e nos dias de tomografia por emissão de pósitrons (PET)]
- Asma ou uso de teofilina, agonistas α- ou β-adrenérgicos ou outros simpatomiméticos; 12) uso de qualquer medicamento (por exemplo, neurolépticos) que afete diretamente a neurotransmissão dopaminérgica no cérebro; 13) claustrofobia [Os participantes serão questionados sobre seu potencial desconforto se estiverem em um espaço fechado, como um PET ou um scanner de ressonância magnética (MRI)]
- Exceder os limites de exposição à radiação [A participação em qualquer outra pesquisa envolvendo exposição à radiação ionizante no ano anterior será excluída se a exposição cumulativa total da pesquisa anterior e atual exceder os limites estabelecidos pela Food and Drug Administration no Código 21 de Regulamentos Federais 361.1. A dose cumulativa total para todo o corpo, órgãos formadores de sangue ativos, lente do olho e gônadas deve permanecer < 5 rems, e a dose cumulativa para todos os outros órgãos deve permanecer < 15 rems. Voluntários que foram expostos à radiação ionizante no ano anterior à possível entrada neste estudo serão excluídos se não puderem fornecer documentação adequada da quantidade de exposição anterior à radiação de pesquisa.]
- Um dispositivo de metal (por exemplo, marca-passo, bomba de infusão, clipe de aneurisma, prótese ou placa) no corpo [A presença de tal dispositivo pode interferir na aquisição do exame ou representar um risco potencial durante a ressonância magnética. Um participante que tenha um dispositivo implantado pode se inscrever se fornecer documentação de que o dispositivo é compatível com ressonância magnética.];
- Qualquer condição que, conforme considerada pelos investigadores e pelo médico do estudo, comprometa a participação segura.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Vareniclina
Um regime de titulação de dose padrão que é usado para parar de fumar será seguido.
O farmacêutico preparará cápsulas de vareniclina para cada semana de participação no estudo.
Sob observação de um clínico do estudo, os participantes receberão uma cápsula contendo 0,5 mg de VAR por dia (09:00 h) por 3 dias, depois uma cápsula contendo 0,5 mg de VAR duas vezes ao dia (09:00 h, 21:00 h) por 4 dias e, finalmente, uma cápsula contendo 1 mg de VAR duas vezes ao dia (09:00 h, 21:00 h) pelas próximas 2 semanas.
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A vareniclina é um medicamento aprovado pela FDA para facilitar a cessação do tabagismo.
também é um candidato promissor para aumentar a sinalização de dopamina pela regulação positiva dos receptores de dopamina D2/D3 (tipo 2) no corpo estriado e melhorar a função cognitiva.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
O mesmo procedimento usado para o tratamento com vareniclina será seguido.
O farmacêutico preparará cápsulas de placebo para cada semana de participação no estudo.
Sob observação de um clínico do estudo, os participantes receberão uma cápsula contendo placebo todos os dias (09:00 h) por 3 dias, depois uma cápsula contendo placebo duas vezes ao dia (09:00 h, 21:00 h) por 4 dias e, finalmente, uma cápsula contendo placebo duas vezes ao dia (09:00 h, 21:00 h) para as próximas 2 semanas.
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Um placebo sem ingredientes ativos será usado como controle para avaliar os efeitos da vareniclina na disponibilidade do receptor de dopamina D2/D3 e na função cognitiva.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Disponibilidade do receptor do tipo D2 da dopamina
Prazo: 21 dias
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Potencial de ligação do receptor do tipo D2 da dopamina no corpo estriado medido com tomografia por emissão de pósitrons medido na linha de base antes de vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Atenção sustentada
Prazo: 21 dias
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A Tarefa de Desempenho Contínuo será usada para avaliar a atenção sustentada na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Memória de trabalho
Prazo: 21 dias
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A tarefa Sternberg Spatial será usada para avaliar a memória de trabalho na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Memória declarativa
Prazo: 21 dias
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O Rey Auditory Verbal Learning Test será usado para avaliar a memória declarativa na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Controle inibitório - tarefa de sinal de parada
Prazo: 21 dias
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A tarefa de sinal de parada será usada para avaliar o controle inibitório na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Controle inibitório - aprendizado reverso
Prazo: 21 dias
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Uma tarefa de aprendizado reverso será usada para avaliar o controle inibitório na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Decisões baseadas em recompensas
Prazo: 21 dias
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Uma tarefa de desconto de atraso monetário e a tarefa de risco analógico de balão serão usadas para avaliar a tomada de decisão baseada em recompensa na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Conectividade funcional em estado de repouso
Prazo: 21 dias
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A conectividade funcional do estado de repouso do corpo estriado será medida com uma ressonância magnética funcional na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Atividade cerebral baseada em tarefas (ressonância magnética funcional) - risco de balão analógico
Prazo: 21 dias
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O desempenho em uma tarefa cognitiva (a Tarefa de Risco Analógico do Balão) será avaliado durante uma varredura de ressonância magnética funcional na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Atividade cerebral baseada em tarefas (ressonância magnética funcional - sinal de parada
Prazo: 21 dias
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O desempenho em uma tarefa cognitiva (Tarefa de sinal de parada) será avaliado durante uma varredura de ressonância magnética funcional na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Tomada de decisão sob risco e ambiguidade
Prazo: 21 dias
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Uma tarefa envolvendo a tomada de decisão durante diferentes tipos de risco e ambiguidade será usada para determinar a tomada de decisão sob risco e ambiguidade na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Aversão à perda
Prazo: 21 dias
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Uma tarefa de computador e um questionário escrito avaliando as preferências de perda serão usados para avaliar a aversão à perda na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo.
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21 dias
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Personalidade - impulsividade
Prazo: 21 dias
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O auto-relato de impulsividade será medido na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo usando a Escala de Impulsividade de Barratt.
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21 dias
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Personalidade - busca de novidades
Prazo: 21 dias
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O auto-relato de busca de novidades será medido na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo usando o Inventário de Temperamento e Caráter.
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21 dias
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Personalidade - dependência de recompensa
Prazo: 21 dias
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O auto-relato de dependência de recompensa será medido na linha de base antes da vareniclina/placebo e após 3 semanas de tratamento com vareniclina/placebo usando o Inventário de Temperamento e Caráter.
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21 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Edythe D London, Ph.D., University of California, Los Angeles
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 17-000445
- 1R21DA042347-01A1 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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